Старение и долголетие

Цикл статей, задуманных в рамках спецпроекта «биомолекулы» для фонда «Наука за продление жизни».

В этом цикле рассмотрим общие проблемы старения клеток и организмов, научные подходы к долголетию и продлению здоровой жизни, связь сна и старения, питания и продолжительности жизни (обратимся к нутригеномике), расскажем про организмы с пренебрежимым старением, осветим темы (эпи)генетики старения и анабиоза.

Конечно, феномен старения настолько сложен, что пока рано говорить о радикальных успехах в борьбе с ним и даже о четком понимании его причин и механизмов. Но мы постараемся подобрать наиболее интересную и серьёзную информацию о нащупанных связях, модельных объектах, разрабатываемых и уже доступных технологиях коррекции возрастзависимых нарушений.

Краткое содержание спецпроекта освещено в видеоролике «Стареть или не стареть? // Всё как у зверей». Подробности же узнаете из наших статей.

Следите за обновлениями!

Введение

Старение проявляется как постепенное ухудшение физиологических функций: ослабляется защита иммунной системы, уменьшается мышечная масса, возникают нарушения работы мозга и сердечно-сосудистой системы. До недавнего времени казалось, что процесс старения не поддается контролю. Однако, в последние десятилетия в биогеронтологии — науке о старении — был сделан ряд важных открытий. Ученые давно догадывались, что доступные глазу признаки старения — это последствия незаметных изменений на уровне клеток и молекул, но выяснить, какие же это молекулярные изменения, удалось совсем недавно [1]. На данный момент выделяют девять клеточно-молекулярных признаков старения, общих для различных организмов. К этим признакам относят (рис. 1):

1. повышение нестабильности генома;
2. укорочение теломер [2], [3], [4];
3. эпигенетические изменения [5];
4. изменения в межклеточной коммуникации;
5. нарушение белкового гомеостаза;
6. истощение стволовых клеток;
7. клеточное старение [6];
8. митохондриальные нарушения;
9. разрегулирование клеточных сигнальных путей, чувствующих уровень питательных веществ.

Эксперименты в области биогеронтологии и анализ человеческих популяций долгожителей выявили любопытные взаимосвязи между типом питания и продолжительностью жизни. И сейчас по всему миру проводятся исследования, нацеленные на подбор оптимального рациона, который мог бы замедлить процессы старения и развитие возрастных болезней. В связи с этим возникла новая отрасль в науке — нутригеронтология. Давайте подробнее остановимся на молекулярных механизмах старения и рассмотрим, как пища и ее биоактивные компоненты воздействуют на эти процессы. Ну, в более общем виде вопрос связи питания с нашим здоровьем и — более того, с работой генов — затронут в первой части этой статьи: «Нутригеномика: питание vs. заболевания» [8].

Молекулярные признаки старения и пища

Сигнальные пути энергетического баланса

В биогеронтологии широко известны два клеточных сигнальных пути, ослабление которых приводит к удлинению жизни у многих организмов [9]: сигнальный путь инсулина/инсулиноподобного фактора роста (IIS) и сигнальный путь mTOR . Эти сигнальные пути тесно переплетены между собой и «зондируют» уровень питательных веществ в клетке (рис. 2). Пути mTOR и IIS активируются компонентами пищи: углеводами (активируют в большей степени IIS путь) и аминокислотами (запускают mTOR-сигналинг). Ослабление сигналов от этих путей на различных стадиях продлевает жизнь самым разным модельным организмам, и на настоящий момент не осталось сомнений, что регуляция именно этих путей — главный рычаг воздействия рациона на здоровье и долголетие.

О практических аспектах изучения таких сигнальных путей как mTOR, а также веществ, потенциально продлевающих жизнь, можно будет прочитать в книге-стратегии Longevity Cookbook, готовящейся при содействии фонда «Наука за продление жизни». Первая глава книги уже опубликована в интернете (правда, пока только на английском языке): «Longevity Cookbook: Pharmacological Extension of Lifespan». — Ред.

Сигнальный путь IIS (insulin and IGF-1 signaling) информирует клетку о наличии глюкозы через уровень инсулина в крови. Путь IIS берет начало от мембранного рецептора , распознающего инсулин или инсулиноподобный фактор роста (IGF1), и затем распространяется по клетке, стимулируя ее рост и деление и инактивируя транскрипционные факторы FOXO (регулируют стресс-ответ, репарацию ДНК, клеточную смерть, аутофагию [10] и др). Углеводы, содержащиеся в пище, в зависимости от строения, по-разному влияют на уровень инсулина в крови. Чем проще структура углевода, тем быстрее он переваривается и поступает в кровь, инициируя выработку инсулина.

Забавно, что родственный ему рецептор играет совсем другую роль — чувствует щелочь в окружающей среде: «Рецептор „нетрадиционной ориентации“» [11]. — Ред.

Сложные углеводы (клетчатка, крахмал) перевариваются постепенно, не вызывая сильного роста уровня сахара в крови и резких выбросов инсулина, в то время как простые углеводы (сахароза, глюкоза) приводят к скачку сахара в крови уже через 10–15 минут после употребления, что провоцирует выработку инсулина. Для того, чтобы оценить насколько возрастает уровень сахара в крови после потребления того или иного продукта, были введены такие параметры как гликемический индекс и гликемическая нагрузка. Например, выпечка и сладости имеют высокий гликемический индекс, так как содержат большое количество простых сахаров. Рацион с высокой гликемической нагрузкой стимулирует сигнальные пути IIS и mTOR, что в долгосрочной перспективе неблагоприятно сказывается на здоровье. Согласно исследованиям, питание с высоким гликемическим индексом/нагрузкой повышает риск таких возрастных заболеваний как диабет II типа и сердечные приступы [12]. В то время как соблюдение диеты с низкой гликемической нагрузкой (например, диеты, основанной на овощах), наоборот, благотворно сказывается на здоровье и даже способно обратить диабет II типа. А ограничение калорийности в течение долгого времени (при сохранении на нормальном уровне всех необходимых организму веществ) значительно замедляет старение сердечно-сосудистой системы и скелетной мускулатуры у людей [13].

Белок mTOR — ключевой регулятор клеточного роста и метаболизма. mTOR расположен в цитоплазме, активируется он аминокислотами и функционирует в двух различных комплексах: mTORC1 (mTOR complex 1) и mTORC2 (mTOR complex 2). Комплекс mTORC1 хорошо изучен, он собирается при поступлении сигналов от питательных веществ и рецепторов инсулина, факторов роста. mTORC1 способствует синтезу белков, подавляет аутофагию и регулирует метаболизм глюкозы (рис. 3). mTORC2 также собирается при запуске IIS и mTOR, но приводит к ингибированию транскрипционного фактора FOXO3. Поскольку mTOR активируется аминокислотами, то их невысокое содержание в пище способно увеличить продолжительность жизни. Например, мыши, содержащиеся на низкобелковой диете, живут гораздо дольше мышей с высокобелковой диетой (150 недель против 100 недель) [12].

Ограничение в употреблении только незаменимых аминокислот тоже сказывается на долголетии. Так, у крыс ограничение по метионину увеличивает срок жизни, а рацион с высокой концентрацией этой аминокислоты ускоряет старение сосудов. Как же можно использовать эти знания по отношению к людям? Во многих культурах красное мясо — важный источник белков в рационе. Недавние исследования показали, что существует зависимость между степенью употребления мяса и уровнем сердечно-сосудистых заболеваний, диабета II-го типа, рака и смертности от всех случаев. Однако следует признать, что вклад в повышенный уровень смертности от потребления мяса вносит не только белковая составляющая. Дело в том, что мясо, особенно жареное или копченое, содержит достаточно большое количество различных веществ, негативно влияющих на здоровье. А вот корреляции между употреблением растительных белков и уровнем смертности найдено не было, что обусловлено аминокислотным составом растительных белков, которые содержат меньше метионина и цистеина [12]. Исследования выявили также, что люди, употребляющие мало белков (менее 10% от суточных калорий), имеют низкий уровень IGF1 и сниженный риск развития рака и смерти от всех случаев [12]. Однако пожилым людям старше 65 лет рекомендуется повысить количество белка в пище, чтобы предотвратить потерю массы и чрезмерного снижения уровня IGF1 и других важных факторов [14].

Каким же образом активация путей IIS и mTOR вносит вклад в фенотип старения? Постоянная стимуляция IIS и mTOR ведет к сокращению жизни и высокому риску возраст-зависимых заболеваний через снижение аутофагии, нарушения в функционировании митохондрий, повышение агрегации белков (так как TOR ведет к образованию белков) и уровня воспаления (рис. 4) [12]. Поэтому излишек углеводов и белков в рационе способствует атеросклерозу, остеопорозу, нейродегенеративным заболеваниям, раку, нечувствительности к инсулину. Подобные механизмы вписываются в парадигму, согласно которой процесс старения — это следствие чрезмерной стимуляции клеток во взрослом организме посредством постоянной «бомбардировки» питательными веществами, ростовыми факторами и митогенными стимулами.

Утрата белкового гомеостаза

Белковый гомеостаз в клетке поддерживается за счет двух разнонаправленных процессов: механизмов корректной сборки белков (и их последующей стабилизации) и механизмов деградации белков с нарушенной структурой (протеолиз). Если в данных процессах происходит сбой, то белки агрегируются, что приводит к развитию нейродегенеративных заболеваний [15]. Белки теплового шока (БТШ) восстанавливают нарушенную структуру белков, и при стрессе (тепловом или химическом) уровень БТШ в клетке возрастает (рис. 5). Синтез БТШ, индуцируемый стрессом, с возрастом значительно снижается [16], и это сказывается на продолжительности жизни. Белок SIRT1 в клетках млекопитающих инициирует синтез БТШ [17], а активность SIRT1 повышает ресвератрол, содержащийся в клюкве и винограде.

Эффективность двух основных протеолитических систем — аутофагосомной (или лизосомальной) и протеасомной — также падает с возрастом. Активация аутофагосом замедляет клеточное старение и продлевает жизнь у ряда модельных организмов. Спермидин, содержащийся в грибах, цельных зернах и бобовых, запускает процессы аутофагии, и его добавление в пищу способствует долголетию у червей, мушек и мышей [18], [19].

Нарушение белкового гомеостаза и усиление провоспалительных процессов провоцируют конечные продукты гликирования (неферментативной реакции присоединения углеводов к аминокислотам в составе белка). Высокий уровень конечных продуктов гликирования (advanced glycolation products, AGEs) в тканях вызывает окислительный стресс и воспалительные процессы, так как AGEs связываются с поверхностными клеточными рецепторами, запускают воспалительный NF-kB-сигнальный путь, а также изменяют структуру и функции белков [20], [21]. Полученные данные показывают, что снижение количества AGEs в пище замедляет развитие хронических болезней и старения у животных и, видимо, у человека. Овощи, фрукты, зерновые, бобовые, молоко и хлеб содержат мало AGEs, в то время как в твердых сырах, говядине, свинине и птице количество AGEs высоко [21].

Стабильность генома

Накопленные повреждения в ДНК в течение жизни — один из базовых признаков старения. Целостность и стабильность генома постоянно находятся под угрозой из-за воздействия как внешних (химических и биологических агентов), так и внутренних факторов (ошибок при удвоении ДНК, активных форм кислорода). Генетические повреждения могут затрагивать важные биохимические пути в клетке и нарушать их работу, что особенно критично в случае стволовых клеток. В поддержании геномной стабильности рацион играет более существенную роль, чем считалось ранее. Витамины группы B (B3, B9, В12), цинк и магний необходимы для нормального синтеза ДНК, ее метилирования и коррекции ошибок, поэтому даже незначительный недостаток этих веществ в организме сказывается на геномной стабильности и приводит к повышению уровня спонтанных хромосомных повреждений [22]. Однако современные нормы для витаминов и минералов установлены для профилактики дефицитов, а не для минимизации повреждений в ДНК [22]. Употребление этих витаминов особенно важно при дефектах в их абсорбции/метаболизме, которые обычно наблюдаются в пожилом возрасте. Поэтому после пятидесяти лет рекомендовано употреблять пищу с повышенным содержанием B12 и B9 [22]. Людям, соблюдающим веганскую диету, также необходимы специальные витаминные добавки, так как B12 содержится только в продуктах животного происхождения.

Длина теломер

Теломеры — концевые участки хромосом, длина которых сокращается при каждом делении клетки. Теломеры связаны с мультибелковым комплексом — шелтерином, который препятствует их слипанию. Шелтерин не даёт доступ к ДНК системам репарации, которые распознавали бы концы хромосом как разрывы в ДНК и соединяли бы их друг с другом. Из-за ограниченной репарации, произошедшие в теломерах повреждения относительно устойчивы и способны индуцировать остановку клеточного деления и/или апоптоз клетки [23], [24]. Для предотвращения повреждений и поддержания нормальной длины теломер необходимы витамины B3 и B9 [25]. С длиной теломер положительно коррелирует употребление омега-3-полиненасыщенных жирных кислот [25], [26].

Эпигенетические изменения

В течение жизни в клетках нашего организма происходят эпигенетические изменения , которые затрагивают метилирование ДНК, модификации гистонов и перестройку структуры хроматина (рис. 6) [7]. Это приводит к ослаблению репарации ДНК и повышению хромосомной нестабильности. Но в отличие от мутаций эпигенетические процессы обратимы: активность ферментов, участвующих в создании и поддержании эпигенетических меток, можно регулировать. При помощи изменений в модификациях гистонов ученые увеличили продолжительность жизни прогероидных мышей (мышей, с ускоренных старением) [27] и восстановили когнитивные способности у старых мышей [28]. Во фруктах, овощах и зелени найдено множество веществ, влияющих на активность ферментов, задействованных в эпигенетическом реконструировании [29].

Эти изменения могут передаваться следующим поколениям и влиять на фенотипы детей и внуков. Подробнее о том, что такое эпигенетика, какие бывают эпигенетические модификации и существуют ли препараты для лечения эпигенома, рассказано в статьях: «Старение и долголетие: эпигеном раскрывает тайны», «Эпигенетика: невидимый командир генома» и «Пилюли для эпигенома» [5], [30], [31]. — Ред.

Генистеин, выделенный из сои, индуцирует установление определенных гистоновых модификаций (метилирование H3K27 и H3K9), уровень которых с возрастом падает [29]. А один из эффектов ресвератрола, содержащегося в клюкве, голубике, винограде и красном вине, — повышение активности белка SIRT1, участвующего в модифицировании гистонов. Белки сиртуины, которые относятся к семейству НАД-зависимых деацетилаз (т.е. снимают ацетильную метку с гистонов), широко изучаются как потенциальные факторы, препятствующие старению. Повышенная экспрессия SIRT1 у млекопитающих улучшает показатели здоровья в старческом возрасте (продолжительность жизни при этом не возрастает) [32]. Помимо этого, для SIRT6 были получены убедительные доказательства его активности на длину жизни у млекопитающих [33]. И недавние эксперименты показали, что свободные жирные кислоты (олеиновая, линоленовая, миристиновая) в физиологических концентрациях повышают активность SIRT6 [34].

Митохондриальные нарушения

Митохондрии — главные энергетические станции клетки, они окисляют поступающие питательные вещества, преобразуя их в энергию в виде АТФ [35]. При окислении веществ в митохондриях неизбежно образуются кислородные радикалы (активные формы кислорода — АФК), которые повреждают клеточные структуры [36], [37]. Ранее считалось, что митохондриальные повреждения способствуют старению именно из-за повышенной продукции АФК. Однако данные последних лет ставят эту гипотезу под сомнение. Нарушения в митохондриях, независимо от уровня АФК, приводят к апоптозу клеток и повышению воспалительных реакций [38]. Дисфункция митохондрий с возрастом возникает по нескольким причинам. Во-первых, снижается образование новых митохондрий (митохондриогенез) из-за повреждений в ДНК и укорочении теломер. Кроме того, в митохондриальной ДНК накапливаются мутации из-за богатого АФК окружения и ограниченной эффективности систем репарации в митохондриях (по сравнению с ядром) [7]. Все тот же белок SIRT1 активирует митохондриогенез, увеличивает антиоксидантную защиту клетки [39] и способствует удалению поврежденных митохондрий через процесс аутофагии [40]. Существует и другой способ улучшения работы митохондрий. Известно, что мягкие токсины провоцируют в клетке защитные реакции, из-за чего она менее подвержена воздействию различных неблагоприятных факторов. В ответ на слабые митохондриальные яды, к числу которых принадлежит и ресвератрол [41] (содержащийся, напомним, в винограде, голубике и клюкве), в клетке активируются гены митохондриального контроля, обеспечивающие целостность митохондрий и их функциональность [42].

Клеточное старение, изменения в межклеточной коммуникации и истощение стволовых клеток

Истощение стволовых клеток и изменения в межклеточной коммуникации — главные «виновники» фенотипа старения: хрупкости костей, сокращения мышечной массы, ослабления иммунной системы и пр. Одна из причин развития данных признаков старения — клеточное старение или остановка деления. Клеточное старение индуцируется укорочением теломер, повреждениями в ДНК или нарушениями в сигналах клеточного деления. При этом стареющие клетки секретируют специфические молекулы (провоспалительные цитокины и металлопротеиназы), которые ускоряют старение окружающих клеток, а также инициируют воспалительные реакции [43], [44]. Из-за истощения стволовых клеток падает уровень иммунных клеток и наблюдаются дефекты в их активации [45]. В сумме это приводит к ослаблению иммунной защиты, усилению провоспалительных реакций и запуску воспалительного сигнального пути NF-kB.

Но некоторые функции иммунной системы можно восстановить при помощи питания. Так, повышенные дозы витамина E способны усилить функции Т-клеток у пожилых людей; поступление вместе с пищей аминокислоты триптофана и клетчатки благоприятно воздействует на структуру и функции кишечной микрофлоры и, соответственно, на секрецию ей факторов, которые регулируют множество воспалительных и метаболических путей (рис. 7) [13]. Кишечная микрофлора вырабатывает особые молекулы, помогающие делению и дифференциации регуляторных T-клеток (а регуляторные Т-клетки играют важную роль в контроле воспаления и аутоиммунных реакций) [46], [47]. Анализ популяций выявил сильную взаимосвязь между диетой и составом микрофлоры, и между составом микрофлоры и заболеваемостью, а также уровнем воспаления у пожилых людей [48]. Манипуляции с составом кишечной микрофлоры представляются еще одним эффективным способом увеличения продолжительности жизни и улучшения самочувствия в старости [48], [49].

Вывод

Дальнейшие исследования в области биогеронтологии помогут в будущем разработать комплексную систему мер, направленную на увеличение продолжительности жизни и продление молодости. Важным пунктом такой стратегии, несомненно, будет составление адекватных рекомендаций по питанию. Возможно, в будущей диете «Мафусаил» углеводы, белки и жиры будут доставляться в организм в форме, минимально активирующей пути IIS и mTOR, или найдут вещества, «симулирующие» эффект голодания. Но на сегодняшний день первоначальные причины старения до сих пор не ясны, и наиболее зарекомендовавшими себя типами питания являются средиземноморская и окинавская диеты [26]. Общие аспекты данных диет таковы: высокое потребление цельных зерновых, бобовых, рыбы и морепродуктов, фруктов и овощей; умеренное потребление молочных продуктов (в основном, сыр и йогурт) и вина; низкое потребление красного мяса, мяса птицы и сладостей (рис. 8). Множество исследований подтвердило взаимосвязь между соблюдением средиземноморской диеты и долголетием, а также сниженным риском развития патологий [50], [51], а жители острова Окинавы отличаются наивысшей продолжительностью жизни.

Литература

1. Старение: остановить нельзя смириться;
2. «Нестареющая» Нобелевская премия: в 2009 году отмечены работы по теломерам и теломеразе;
3. Длина теломер и времена года;
4. Хромосомные концы не перестают удивлять;
5. Старение и долголетие: эпигеном раскрывает тайны;
6. Зачем клетки стареют;
7. Carlos López-Otín, Maria A. Blasco, Linda Partridge, Manuel Serrano, Guido Kroemer. (2013). The Hallmarks of Aging. Cell. 153, 1194-1217;
8. Нутригеномика: питание vs. заболевания;
9. L. Fontana, L. Partridge, V. D. Longo. (2010). Extending Healthy Life Span--From Yeast to Humans. Science. 328, 321-326;
10. Аутофагия, протофагия и остальные;
11. Рецептор «нетрадиционной ориентации»;
12. Kris Verburgh. (2015). Nutrigerontology: why we need a new scientific discipline to develop diets and guidelines to reduce the risk of aging-related diseases. Aging Cell. 14, 17-24;
13. Luigi Fontana, Linda Partridge. (2015). Promoting Health and Longevity through Diet: From Model Organisms to Humans. Cell. 161, 106-118;
14. Morgan E. Levine, Jorge A. Suarez, Sebastian Brandhorst, Priya Balasubramanian, Chia-Wei Cheng, et. al.. (2014). Low Protein Intake Is Associated with a Major Reduction in IGF-1, Cancer, and Overall Mortality in the 65 and Younger but Not Older Population. Cell Metabolism. 19, 407-417;
15. How protein aggregation can lead to neurodegenerative diseases. (2011). ScienceDaily;
16. Stuart K. Calderwood, Ayesha Murshid, Thomas Prince. (2009). The Shock of Aging: Molecular Chaperones and the Heat Shock Response in Longevity and Aging – A Mini-Review. Gerontology. 55, 550-558;
17. S. D. Westerheide, J. Anckar, S. M. Stevens, L. Sistonen, R. I. Morimoto. (2009). Stress-Inducible Regulation of Heat Shock Factor 1 by the Deacetylase SIRT1. Science. 323, 1063-1066;
18. Tobias Eisenberg, Heide Knauer, Alexandra Schauer, Sabrina Büttner, Christoph Ruckenstuhl, et. al.. (2009). Induction of autophagy by spermidine promotes longevity. Nat Cell Biol. 11, 1305-1314;
19. Kuniyasu Soda, Yoh Dobashi, Yoshihiko Kano, Shingo Tsujinaka, Fumio Konishi. (2009). Polyamine-rich food decreases age-associated pathology and mortality in aged mice. Experimental Gerontology. 44, 727-732;
20. R. D. Semba, E. J. Nicklett, L. Ferrucci. (2010). Does Accumulation of Advanced Glycation End Products Contribute to the Aging Phenotype?. The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences. 65A, 963-975;
21. Jaime Uribarri, Sandra Woodruff, Susan Goodman, Weijing Cai, Xue Chen, et. al.. (2010). Advanced Glycation End Products in Foods and a Practical Guide to Their Reduction in the Diet. Journal of the American Dietetic Association. 110, 911-916.e12;
22. M Fenech. (2002). Micronutrients and genomic stability: a new paradigm for recommended dietary allowances (RDAs). Food and Chemical Toxicology. 40, 1113-1117;
23. Marzia Fumagalli, Francesca Rossiello, Michela Clerici, Sara Barozzi, Davide Cittaro, et. al.. (2012). Telomeric DNA damage is irreparable and causes persistent DNA-damage-response activation. Nat Cell Biol. 14, 355-365;
24. Graeme Hewitt, Diana Jurk, Francisco D.M. Marques, Clara Correia-Melo, Timothy Hardy, et. al.. (2012). Telomeres are favoured targets of a persistent DNA damage response in ageing and stress-induced senescence. Nat Comms. 3, 708;
25. Ligi Paul. (2011). Diet, nutrition and telomere length. The Journal of Nutritional Biochemistry. 22, 895-901;
26. Рыба жизни. Когда не только геном определяет продолжительность жизни;
27. V. Krishnan, M. Z. Y. Chow, Z. Wang, L. Zhang, B. Liu, et. al.. (2011). Histone H4 lysine 16 hypoacetylation is associated with defective DNA repair and premature senescence in Zmpste24-deficient mice. Proceedings of the National Academy of Sciences. 108, 12325-12330;
28. S. Peleg, F. Sananbenesi, A. Zovoilis, S. Burkhardt, S. Bahari-Javan, et. al.. (2010). Altered Histone Acetylation Is Associated with Age-Dependent Memory Impairment in Mice. Science. 328, 753-756;
29. Yue Guo, Zheng-Yuan Su, Ah-Ng Tony Kong. (2015). Current Perspectives on Epigenetic Modifications by Dietary Chemopreventive and Herbal Phytochemicals. Curr Pharmacol Rep. 1, 245-257;
30. Пилюли для эпигенома;
31. Эпигенетика: невидимый командир генома;
32. Daniel Herranz, Maribel Muñoz-Martin, Marta Cañamero, Francisca Mulero, Barbara Martinez-Pastor, et. al.. (2010). Sirt1 improves healthy ageing and protects from metabolic syndrome-associated cancer. Nat Comms. 1, 1-8;
33. Yariv Kanfi, Shoshana Naiman, Gail Amir, Victoria Peshti, Guy Zinman, et. al.. (2012). The sirtuin SIRT6 regulates lifespan in male mice. Nature. 483, 218-221;
34. J. L. Feldman, J. Baeza, J. M. Denu. (2013). Activation of the Protein Deacetylase SIRT6 by Long-chain Fatty Acids and Widespread Deacylation by Mammalian Sirtuins. Journal of Biological Chemistry. 288, 31350-31356;
35. Как появились митохондрии (рассказ, похожий на сказку);
36. Активный кислород: друг или враг, или О пользе и вреде антиоксидантов;
37. Антиоксиданты против пиелонефрита;
38. D. R. Green, L. Galluzzi, G. Kroemer. (2011). Mitochondria and the Autophagy-Inflammation-Cell Death Axis in Organismal Aging. Science. 333, 1109-1112;
39. P. J. Fernandez-Marcos, J. Auwerx. (2011). Regulation of PGC-1 , a nodal regulator of mitochondrial biogenesis. American Journal of Clinical Nutrition. 93, 884S-890S;
40. I. H. Lee, L. Cao, R. Mostoslavsky, D. B. Lombard, J. Liu, et. al.. (2008). A role for the NAD-dependent deacetylase Sirt1 in the regulation of autophagy. Proceedings of the National Academy of Sciences. 105, 3374-3379;
41. Simon A. Hawley, Fiona A. Ross, Cyrille Chevtzoff, Kevin A. Green, Ashleigh Evans, et. al.. (2010). Use of Cells Expressing γ Subunit Variants to Identify Diverse Mechanisms of AMPK Activation. Cell Metabolism. 11, 554-565;
42. Dong Kyun Woo, Gerald S. Shadel. (2011). Mitochondrial Stress Signals Revise an Old Aging Theory. Cell. 144, 11-12;
43. Кто рубит коллагеновый лес;
44. Nelson G., Wordsworth J., Wang C., Jurk D., Lawless C., Martin-Ruiz C., von Zglinicki T. (2012). A senescent cell bystander effect: senescence-induced senescence. Aging Cell. 11, 345–349;
45. Albert C Shaw, Samit Joshi, Hannah Greenwood, Alexander Panda, Janet M Lord. (2010). Aging of the innate immune system. Current Opinion in Immunology. 22, 507-513;
46. Зоопарк в моем животе;
47. Koji Atarashi, Takeshi Tanoue, Kenshiro Oshima, Wataru Suda, Yuji Nagano, et. al.. (2013). Treg induction by a rationally selected mixture of Clostridia strains from the human microbiota. Nature. 500, 232-236;
48. Claesson M.J., Jeffery I.B., Conde S., Power S.E., O’Connor E.M., Cusack S. et al. (2012). Gut microbiota composition correlates with diet and health in the elderly. Nature. 488, 178–184;
49. E. Ottaviani, N. Ventura, M. Mandrioli, M. Candela, A. Franchini, C. Franceschi. (2011). Gut microbiota as a candidate for lifespan extension: an ecological/evolutionary perspective targeted on living organisms as metaorganisms. Biogerontology. 12, 599-609;
50. Vasto S., Barera A., Rizzo C., Di Carlo M., Caruso C., Panotopoulos G. (2014). Mediterranean diet and longevity: an example of nutraceuticals? Curr. Vasc. Pharmacol. 12, 735–738;
51. Danit Shahar, Itamar Grotto. (2006). Mediterranean Diet and Longevity. CNF. 2, 337-342;
52. Simon C. Johnson, Peter S. Rabinovitch, Matt Kaeberlein. (2013). mTOR is a key modulator of ageing and age-related disease. Nature. 493, 338-345;
53. Christina L. Ohland, Christian Jobin. (2015). Microbial Activities and Intestinal Homeostasis: A Delicate Balance Between Health and Disease. Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology. 1, 28-40.