Конкурс «Био/Мол/Текст»-2015

Эта работа опубликована в номинации «Лучшая статья о механизмах старения и долголетия» конкурса «био/мол/текст»-2015.

---

Спонсором номинации «Лучшая статья о механизмах старения и долголетия» является фонд «Наука за продление жизни». Спонсором приза зрительских симпатий выступила фирма Helicon.

---

Спонсоры конкурса: Лаборатория биотехнологических исследований 3D Bioprinting Solutions и Студия научной графики, анимации и моделирования Visual Science.

Окинава является самой южной префектурой Японии. В состав префектуры входит знаменитый остров Окинава, прославленный самым большим числом долгожителей на планете. Расположенные рядом острова также выделяются показателем продолжительности жизни [1].

При анализе на основе степени гаплотипического расхождения и неравновесного сцепления генов была выделена уникальная окинавская популяция, геном которой сравнивали с геномами других популяций земного шара [1]. Причиной малого гаплотипического расхождения является сходство снип-сайтов (SNP, однонуклеотидный полиморфизм). Среди сибсов (потомки одних родителей) окинавской популяции гораздо чаще встречаются долгожители, чем среди сибсов японской популяции (в 3,11 раз чаще среди женщин и 3,77 среди мужчин) [1]. Сибсы имеют меньший показатель смертности, особенно в подростковом периоде [2]. Возможно, это связано с некой «чистотой» окинавского генома, которая подразумевает снижение предрасположенностей к наследственным заболеваниям.

Об истории окинавцев известно немного. Имеются сведения о некоторых миграциях, произошедших в прошлом, часть из которых могли оставить свои следы в окинавском геноме. По археологическим данным Японский архипелаг достигли как минимум две миграционные волны из Азии, которые проходили, возможно, через временные сухопутные пути или цепи островов [3].

Исследование Y-хромосомы, аллелей HLA, SNP подтвердило долгую изоляцию окинавской популяции [4], [5]. Подобная изоляция могла развить экстремальный фенотип как результат дрейфа генов, естественного отбора и эффекта бутылочного горлышка.

Важность генома в формировании предрасположенности к долгожительству подтверждает открытие снип-варианта rs2802292 в гене FOXO3 в геноме американцев окинавского и японского происхождения на Гавайях. Гетерозигота по данному снипу удваивала вероятность долгожительства, а гомозигота — утраивала [6]. Белок FOXO3 относится к O-подклассу семейства Forkhead и является фактором транскрипции. Он принимает участие в контроле апоптоза, регулирует активность антиоксидантов — каталазы (CAT) и митохондриальной супероксиддисмутазы 2 (SOD2) [7].

Не только генетический фактор

Не только генетический фактор определяет продолжительность жизни, хотя он может быть весьма влиятельным, как было показано в случае окинавцев. В 80-х, Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) определила степень влияния различных факторов на здоровье человека: 15–20% генетические, 20–25% состояние окружающей среды, 10–15% медицинское обеспечение и 50–55% — условия и образ жизни.

Коэффициент наследуемости — мера сходства между родственниками по изучаемому признаку. Исследования показали, что коэффициент наследуемости для продолжительности жизни детей и родителей лежит в диапазоне 0,02–0,13, то есть очень низок [8]. Таким образом, специальной генетической программы старения нет. Но старение находится под генетическим контролем — его скорость или риск заболевания многими болезнями имеют отчетливую генетическую природу. Поэтому можно сказать, что наш образ жизни определяет долгожительство в не меньшей степени, чем генетика.

Важной составляющей образа жизни является питание. Следует питаться пищей, богатой полноценными белками, содержащей достаточно пищевых волокон, а основным источником калорий должны быть белки и углеводы. Кроме того, питание должно быть рациональным, что предполагает энергетическое равновесие, сбалансированность и соблюдение режима.

Учитывая тот факт, что генетический фактор ‑ не единственная определяющая долгожительства и что в питание окинавцев входит много рыбной пищи, можно предположить, что жирные кислоты, которыми богата рыба, имеют геропротекторные свойства.

Общие представление и распространенность жирных кислот

Жирные кислоты, о которых пойдет речь в этом обзоре — это полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) с двумя и более связями между углеродными атомами. Они представляют собой алифатические углеводородные цепи, содержащие 18 и более атомов углерода и две или более двойные связи. Первая двойная связь может находиться у 3, 6, 7 или 9-го атома углерода, считая от того конца молекулы ПНЖК, на котором находится метильная группа, что и определяет название: ω-3, ω-6 и т.д. (табл. 1) [9].

Главным образом жирные кислоты входят в состав фосфолипидов. А фосфолипиды входят в состав мембран клеток (исключение — археи). Присутствие ненасыщенных связей в жирнокислотных радикалах является причиной текучести липидной фазы мембраны, так как понижается температура плавления [10]. Фосфолипиды и холестерол принимают участие в формировании особых физических свойств мембраны, благодаря которым они хорошо сохраняют проницаемость при изменении температуры окружающей среды, что очень важно при погружении рыбы в ледяные глубины океана и повышении температуры тела человека [10].

Мембраны клеток вообще предопределили возникновение жизни на Земле в ее современном виде. Почему это так — читайте в статье «Липидный фундамент жизни» [10]. — Ред.

Омега-3-жирные кислоты (ω-3-ЖК) продуцируются фитопланктоном и аккумулируются в жировой ткани рыб [11]. Омега-6 жирные кислоты (ω-6-ЖК) в основном поступают из животного жира и включают арахидоновую кислоту (AA) [12].

ω-3-ЖК являются предшественниками E3 простагландинов, уменьшают провоспалительную продукцию цитокинов, являются предшественниками резолвинов и нейропротектинов, уменьшают вязкость мембраны, могут препятствовать и способствовать апоптозу (в зависимости от микроокружения ), регулируют генную экспрессию, выступают в качестве антиоксидантов, ускоряют нейротрансмиссию, модулируют внутриклеточный сигналинг. Как структурные элементы фосфолипидов клеточной мембраны, они влияют на вязкость мембраны, модулируют внутриклеточные сигнальные пути и модифицируют взаимодействия между клетками. Эти взаимодействия контролируют развитие ткани и ее физиологию [13].

Роль микроокружения в жизни клеток вообще крайне велика. В зависимости от того, каким оно будет, изменится и судьба клеток — они могут быть как честными тружениками, так и онкологическими вредителями: «Опухолевые разговоры, или Роль микроокружения в развитии рака» [14]. — Ред.

Фосфолипиды широко распространены в нервной ткани и поэтому являются важным объектом изучения в нейрохимии. Например, 20% миелина человека представлено фосфатидилэтаноламином. Миелин очень важен для изоляции аксонов и сальтоторного (скачкообразного) проведения нервного импульса. Миелинезированные волокна обладают большей скоростью проведения по сравнению с немиелинизированными [15].

На примерах популяций мира

С 1970-х годов накапливаются сведения о том, что потребление рыбы коррелирует со снижением случаев сердечно-сосудистых заболеваний и рака.

Инуиты — коренные народы Северной Америки, относятся к эскимосским народам. Низкий уровень сердечно-сосудистых заболеваний в популяции инуитов был связан с содержанием рыбы в рационе, которая богата ω-3-ЖК [12].

В 1980-х скандинавских эпидемиологов привлекла продолжительность беременности и высокий показатель веса новорожденных у женщин, живущих на Фарерских островах относительно аналогичных показателей у датских женщин. Диета фарерских беременных женщин богата рыбой, в результате чего была выдвинута гипотеза о благотворном влиянии рыбьего жира [16], [17]. Предполагаемые механизмы, благодаря которым ω-3-ЖК способны задерживать роды, включают конкурентное ингибирование арахидоновой кислоты в образовании E- и F- серий простагландинов, а также предполагается антиаритмический эффект на активность миометрия матки [17]. В исследовании 1985 года исследователи отметили относительную редкость эклампсии среди эскимосов Гренландии по сравнению с частотой развития ее у датских женщин. Рацион гренландских эскимосов богат рыбой и, как следствие, ω-3 жирными кислотами [18]. Исследование беременных женщин на севере Финляндии показало, что у женщин, принимавших рыбу лишь раз в месяц, в 2,6 раза чаще развивалась депрессия по сравнению с женщинами, употребляющими рыбу еженедельно [12].

Японские женщины имеют низкий риск развития рака груди по сравнению со сверстницами, проживающими в других развитых странах. Когда женщины мигрировали в страны с относительно повышенным уровнем риска развития рака груди, их собственный риск также вырос, что подчеркивает важность влияния окружающей среды [12].

Защита клеток микроглии и нейронов от повреждающих факторов

При добавках ω-3 у клеток микроглии снижалась выраженность оксидативного стресса. Полиненасыщенные жирные кислоты также смягчали разрушительное действие липополисахаридов на микроглию, снижая показатель их гибели. При добавках ω-3 также снижалось количество активных форм кислорода и нейротоксичного оксида азота (NO). То есть, ω-3-ЖК проявили нейропротекторный эффект по отношению к клеткам микроглии [19]. Но при добавлении очень высоких концентраций ω-3 возникал цитотоксический эффект [19].

Полиненасыщенные жирные кислоты способны воздействовать на PPAR (рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами) — рецепторы в ядерной мембране, которые играют важную роль в регуляции клеточной дифференцировки, развития и углеводном, липидном, белковом обменах. Например, PPARγ является негативным регулятором макрофагической активации — регуляция воспаления в периферических тканях и клеток микроглии. Поэтому предполагается, что PPARγ могут контролировать процессы воспаления в мозге. Также PPAR могут участвовать в поддержании гомеостаза кальция и митохондриальных функций. По этой причине PPAR и их лигандам (в частности, полиненасыщенным ЖК) были приписаны нейропротекторные свойства. Имеются исследования, говорящие о том, что PPAR имеют отношение к продукции активных форм кислорода [19].

Добавки рыбьего жира продемонстрировали нейропротективный эффект при нейротоксических добавках тартразина (E102) — вещества, входящего в состав некоторых газированных напитков в качестве красителя [20]. Крысам давали тартразин (500 мг/кг), в результате чего на окрашенных препаратах головного мозга отмечался апоптоз нейронов. Также наблюдалось значительное снижение нейромедиаторов (ГАМК, дофамина, серотонина), была снижена активность некоторых антиоксидантов (в частности, глутатиона, каталазы, супероксиддисмутазы). Было повышено содержание малондиальдегида (MDA) — маркера перикисного окисления жиров. При добавках тартразина и рыбьего жира одновременно несколько повышался уровень нейромедиаторов и антиоксидантов. Кроме того, процессы апоптоза наблюдались реже [20].

Добавки ω-3 снижали выраженность перивентрикулярной лейкомаляции (ПВЛ), индуцированной липополисахаридами, которые вводились интраперитонеально [21] (рис. 3).

Рыбий жир снижал выраженность вызванного радиацией оксидативного стресса [22]. В мозге облученных мышей были зарегистрированы изменения, похожие на те, которые наблюдались при использовании тартразина: значительное повышение MDA, карбонилирование белков — всё это маркеры оксидативного стресса. Кроме того, отмечалось уменьшение супероксиддисмутазы (SOD), каталазы (CAT), глутатионпероксидазы (GSH-Px), глутатиона (GSH), а также уменьшение уровней эйкозопентаеновой (EPA) и докозогексаеновой (DHA) кислот. Было отмечено увеличение активности моноаминооксидазы (MAO) — отсюда снижение уровня серотонина. Добавки рыбьего жира показывали положительный эффект, снижая выраженность изменения всех вышеперечисленных показателей. Так, уровень серотонина, DHA и EPA был выше, чем у крыс, облученных без добавок рыбьего жира [22].

Жирные кислоты против опухоли

Как эпидемиологические, так и экспериментальные исследования показывают, что ω-3-ЖК, которыми обычно бедна западная диета, подавляют развитие опухолей за счет снижения уровня ангиогенеза (формирование новых сосудов). Сосуды необходимы опухоли для получения веществ, необходимых для роста, включая питательные. При снижении количества кровеносных сосудов, пронизывающих опухоль, возникает недостаток в получении питательных веществ и тем самым замедляется процесс ее развития. ω-6-ЖК положительно влияют на ангиогенез, так как являются предшественниками проангиогенных простаноидов. Меньшим действием на ангиогенез обладают простаноиды, образующиеся из ω-3-ЖК. При увеличении доли ω-3-ЖК уменьшается доля ω-6, и тем самым происходит замедление роста опухоли. ω-6-ЖК стимулируют выработку простагландина E2 (PGE2), который активирует выработку ангиопоэтина 2 (Ang2). ω-3 увеличивают синтез простагландина E3 (PGE3), который угнетает выработку Ang2, и тем самым препятствует ангиогенезу.

По влиянию ω-3 жирных кислот на ангиогенез проведено немало исследований. Например, было обнаружено, что введение в малых дозах эпоксидокозапентаеновых кислот (EDPs) с растворимым ингибитором эпоксидгидролазы являлось причиной 70% ингибирования роста опухоли и метастазов. EDPs продуцируются цитохром-P450-эпоксигеназой из докозагексаеновой кислоты. Они ингибируют фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и фактор роста фибробластов (FGF-2) in vivo, тем самым подавляют миграцию эндотелиоцитов и, следственно, также препятствуют ангиогенезу.

Вопреки эффектам EDPs, похожие метаболиты, образующиеся из арахидоновой кислоты (ω-6, AA), — эпоксиейкозатриеновые кислоты (EETs) — усиливали ангиогенез и, соответственно, развитие опухоли. Таким образом, можно утверждать, что EDPs и EETs являются важными эндогенными регуляторами процесса онкогенеза.

DHA и EPA также могут подавлять активность протеинкиназы C, что угнетает активацию онкогенных транскрипционных факторов.

ω-3-ЖК в психиатрии

Биполярное аффективное расстройство (БАР) — тяжелое психическое заболевание, характеризующееся чередованием эпизодов депрессии и мании с промежутками нормального состояния. Следует отметить, что пациенты с БАР в 75% случаев страдают и другими, сопутствующими психическими расстройствами (например, тревожными состояниями) [26]. У больных БАР повышен риск развития многих заболеваний, включая сердечно-сосудистые, цереброваскулярные и неврологические, такие как мигрень и эпилепсия [27].

Жирные кислоты важны для нейротрансмиссии и функционирования мозга в целом. Предполагается вовлечение ω-3 в BDNF/TrkB сигнальный путь, который может быть ключом к пониманию некоторых механизмов нейропротекторногоэффекта [28].

BDNF — белок семейства нейротрофинов, который принимает участие в нейропротекции, включая: сохранение целостности клеток, арборизацию дендритов, синаптическую пластичность и нейрогенез. Некоторые исследования подтверждают, что BDNF включен в патофизиологию БАР. Некоторые агенты, оказывающие положительные эффекты на настроение, включая антидепрессанты и стабилизаторы настроения, увеличивают уровни BDNF, в то время как острые эпизоды БАР ассоциируются с уменьшением его уровня в сыворотке. По этой причине можно предположить, что препарат, увеличивающий содержание BDNF, может иметь терапевтический эффект в случае БАР [29], [30]. BDNF/TrkB сигнальный путь является одним из важных нейробиологических механизмов улучшения настроения за счет приема ω-3 (рис. 4) [31].

Печень — самая активная ткань, синтезирующая арахидоновую кислоту (AA) из линолевой (LA) докозагексаеновую (DHA) из α-линоленовой (ALA). Поэтому печень выполняет ключевую роль в обеспечении ПНЖК прочих областей организма — например, мозга (но нужно помнить, что основная часть поступает все же с пищей). ω-3- и ω-6-ЖК способны к пересечению гематоэнцефалического барьера. Большинство DHA аккумулируется в мозге. Аккумулирование происходит в течение перинатального периода, с начала третьего триместра беременности. Способность к синтезу DHA из ALA очень важна и выражена в момент развития мозга и менее выражена в мозге взрослого человека. Поэтому достаточный прием DHA — лучший способ поддержать уровень DHA в мозге взрослого человека [13].

У грызунов и нечеловекоподобных приматов при недостаточных приемах ω-3 в течение перинатального периода отмечалось ослабление познавательной способности и нейротрансмиссии [32]. По этой причине достаточный прием ω-3 очень важен для развития мозга, особенно во время нейральной миграции, миелинизации, роста невритов и синаптогенеза [33]. Добавки ω-3 улучшают у мышей показатели в различных задачах на память и познавательную деятельность [34]. Хронический дефицит ALA у грызунов серьезно влияет на жирнокислотный состав мембран нейронов. Баланс между AA и DHA важен для формирования функциональности мозга [13]. При употреблении ω-3 беременными женщинами у 8-летних (впоследствии) детей отмечался несколько повышенный уровень вербального IQ — по сравнению с детьми женщин, не употребляющих богатую ω-3 пищу регулярно [12].

При приеме DHA проявляется усиление синаптической пластичности, улучшение памяти и процессов познания за счет увеличения уровней CaMII, CREB и BDNF в гиппокампе животных [35]. Эти белки незаменимы в осуществлении синаптической пластичности, консолидации памяти и улучшении трансмиссии [35].

Исследования показали, что у крыс, которые страдали травмой мозга и употребляли ω-3, наблюдались сниженные уровни маркеров оксидативного стресса, нормальный уровень BDNF и повышенные показатели тестов на память по сравнению с животными, имеющими обычную диету [13]. Лишение крыс ω-3 проявлялось в повышении депрессии и агрессии [13].

Еще одним путем воздействия ω-3 ЖК на работу и здоровье головного мозга является способность ПНЖК модулировать активность ионных каналов в различных типах клеток, включая нейроны.

Кальциевая аденозинтрифосфатаза играет важную роль в предотвращении токсического действия Ca²⁺ на нейроны за счет выведения излишков внутриклеточного кальция, тем самым Ca²⁺-АТФаза поддерживает гомеостаз кальция. Мембранный Na⁺-Ca²⁺-обменник тоже способствует выводу Ca²⁺ из нейрона [36]. ω-3-ЖК проявили модулирующий эффект на Ca^2±АТФазу в ряде тканей и клеток Повышение активности Ca²⁺-АТФазы наблюдается также при воздействии кальмодулина. Также предполагается, что ω-3-ЖК выступают как стабилизаторы настроения за счет ингибирования нейрональной протеинкиназы C [36].

Предполагается, что добавки рыбьего жира могут «улучшить» жирнокислотный состав мембраны (ее ЖК-композицию) и тем самым умеренно увеличить активность натрий-калиевой аденозитрифосфатазы [36]. При добавках рыбьего жира в мозге крыс отмечалось повышение активности Na⁺-K⁺-АТФазы в некоторых регионах (в частности, в мозжечке, красном костном мозге, среднем мозге и гипоталамусе). Когда давались DPA и EPA по-отдельности, то отмечалось как повышение, так и понижение активности в определенных областях (повышение отмечалось в среднем мозге, ККМ и гипоталамусе, а снижение — в мозжечке). Уровни ацетилхолина, норадреналина и холинэстеразной активности также повышались при добавках рыбьего жира [36].

Заключение

Система биохимических реакций формирует регуляторные и сигнальные каркасы организма и, временами, проявляет некоторую хрупкость, например, при возникновении заболеваний. Можем ли мы сделать хоть что-то, чтобы сохранить равновесие наших физиологических процессов? В статье мы открываем для себя некоторых представителей мира природных протекторов. Опыт инуитов, эскимосов Гренландии и женщин Фарерских островов и севера Финляндии учит нас, что жирные кислоты, в изобилии содержащиеся в рыбе, могут положительно влиять на наше здоровье.

В 21-м веке, когда мы уязвимы перед стрессами и заболеваниями нервной системы, нам не стоит сбрасывать со счетов нейропротекторное действие ω-3-ЖК. Защищая нервные клетки от повреждения и от нейротоксических агентов, модулируя работу рецепторов и обеспечивая тем самым своевременное обновление клеточных мембран, ω-3 становятся нашими помощниками в борьбе за сохранение и восстановление здоровья. Их способность влиять на уровень нейтрофического фактора мозга (BDNF) является важным потенциалом для дальнейшего использования в современной психиатрической практике при лечении биполярного аффективного расстройства и других заболеваний, обусловленных снижением уровня BDNF.

Велика их роль и во внутриутробном развитии плода: ω-3-ЖК, участвуют в нейрогенезе и, в том числе, частично определяют вербальный IQ ребенка, а поддержание их оптимального количества в организме матери помогает ей в профилактике преждевременных родов.

Кроме того, ω-3-ЖК оказывают онкопротекторное действие за счет снижения уровня ангиогенеза, тогда как ω-6, напротив, увеличивают ангиогенез и способствуют росту опухолей. Это важное свойство ω-3-ЖК позволяет использовать их для профилактики онкологических заболеваний, которые приобретают все большую актуальность в мире, загрязненном десятилетиями не самого умелого природопользования.

«Рыба Жизни» — это путь, идя по которому, каждый из нас помогает своему организму противостоять неблагоприятным факторам внешней среды.

Литература

1. Белки в формате MP3;
2. Наука рождает искусство;
3. Kazuro Hanihara. (1993). The Population History of the Japanese.. Jpn. j. geriat. 30, 923-931;
4. Hammer M.F. and Horai S. (1995). Y chromosomal DNA variation and the peopling of Japan. Am. J. Hum. Genet. 56, 951–962;
5. Hirofumi Nakaoka, Shigeki Mitsunaga, Kazuyoshi Hosomichi, Liou Shyh-Yuh, Taiji Sawamoto, et. al.. (2013). Detection of Ancestry Informative HLA Alleles Confirms the Admixed Origins of Japanese Population. PLoS ONE. 8, e60793;
6. Bradley J. Willcox, Timothy A. Donlon, Qimei He, Randi Chen, John S. Grove, et. al.. (2008). FOXO3A genotype is strongly associated with human longevity. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.. 105, 13987-13992;
7. Антиоксиданты против пиелонефрита;
8. Anne Maria Herskind, Matthew McGue, Niels V. Holm, Thorkild I. A. Sørensen, Bent Harvald, James W. Vaupel. (1996). The heritability of human longevity: A population-based study of 2872 Danish twin pairs born 1870–1900. Hum Genet. 97, 319-323;
9. Scientific Center of Children’s Health, Moscow, Russian Federation, S. G. Makarova, E. A. Vishneva, Scientific Center of Children’s Health, Moscow, Russian Federation. (2015). MODERN VIEWS ON THE IMPACT OF LONG-CHAIN POLYUNSATURATED FATTY ACIDS ON THE DEVELOPMENT OF THE CHILD’S NERVOUS SYSTEM. CP. 14, 55-63;
10. Липидный фундамент жизни;
11. Budge S.M., Devred E., Forget M.-H., Stuart V., Trzcinski M.K., Sathyendranath S., Platt T. (2014). Estimating concentrations of essential omega-3 fatty acids in the ocean: supply and demand. ICES J. Mar. Sci. doi: 10.1093/icesjms/fsu003;10.1093/icesjms/fsu003;
12. Ellen Mozurkewich, Deborah R Berman, Julie Chilimigras. (2010). Role of omega-3 fatty acids in maternal, fetal, infant and child wellbeing. Expert Review of Obstetrics & Gynecology. 5, 125-138;
13. Vicent Balanzá-Martínez, Gabriel R Fries, Gabriela D Colpo, Patricia P Silveira, André K Portella, et. al.. (2011). Therapeutic use of omega-3 fatty acids in bipolar disorder. Expert Review of Neurotherapeutics. 11, 1029-1047;
14. Опухолевые разговоры, или Роль микроокружения в развитии рака;
15. Ousley A.H. and Morell P. (1992). Individual molecular species of phosphatidylcholine and phosphatidylethanolamine in myelin turn over at different rates. J. Biol. Chem. 267, 10362–10369;
16. SjurdurF Olsen, ThorkildI.A Sørensen, NielsJ Secher, HaraldS Hansen, Benny Jensen, et. al.. (1986). INTAKE OF MARINE FAT, RICH IN (n-3)-POLYUNSATURATED FATTY ACIDS, MAY INCREASE BIRTHWEIGHT BY PROLONGING GESTATION. The Lancet. 328, 367-369;
17. S F Olsen, H D Joensen. (1985). High liveborn birth weights in the Faroes: a comparison between birth weights in the Faroes and in Denmark.. Journal of Epidemiology & Community Health. 39, 27-32;
18. Yuping Wang, Helen H. Kay, Allen P. Killam. (1991). Decreased levels of polyunsaturated fatty acids in preeclampsia. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 164, 812-818;
19. Lorenzo Corsi, Bendjedith Momo Dongmo, Rossella Avallone. (2015). Supplementation of omega 3 fatty acids improves oxidative stress in activated BV2 microglial cell line. International Journal of Food Sciences and Nutrition. 66, 293-299;
20. Amany Abdel-Rahman Mohamed, Azza A.A. Galal, Yaser H.A. Elewa. (2015). Comparative protective effects of royal jelly and cod liver oil against neurotoxic impact of tartrazine on male rat pups brain. Acta Histochemica. 117, 649-658;
21. Funda Tuzun, Abdullah Kumral, Mustafa Dilek, Seda Ozbal, Bekir Ergur, et. al.. (2012). Maternal omega-3 fatty acid supplementation protects against lipopolysaccharide-induced white matter injury in the neonatal rat brain. The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine. 25, 849-854;
22. Saada H.N., Said U.Z., Mahdy E.M., Elmezayen H.E., Shedid S.M. (2014). Fish oil omega-3 fatty acids reduce the severity of radiation-induced oxidative stress in the rat brain. Int. J. Radiat. Biol. 90, 1179–1183;10.3109/09553002.2014.934928Saada H.N., Said U.Z., Mahdy E.M., Elmezayen H.E., Shedid S.M. (2014). Fish oil omega-3 fatty acids reduce the severity of radiation-induced oxidative stress in the rat brain. Int. J. Radiat. Biol. 90, 1179–1183;
23. Ricardo Uauy, Patricio Peirano, Dennis Hoffman, Patricia Mena, David Birch, Eileen Birch. (1996). Role of essential fatty acids in the function of the developing nervous system. Lipids. 31;
24. Caroline P. Carney, Laura E. Jones. (2006). Medical Comorbidity in Women and Men With Bipolar Disorders: A Population-Based Controlled Study. Psychosomatic Medicine. 68, 684-691;
25. Наномедицина будущего: трансдермальная доставка с использованием наночастиц;
26. Kathleen R. Merikangas, Robert Jin, Jian-Ping He, Ronald C. Kessler, Sing Lee, et. al.. (2011). Prevalence and Correlates of Bipolar Spectrum Disorder in the World Mental Health Survey Initiative. Arch Gen Psychiatry. 68, 241;
27. Jess G. Fiedorowicz, Narasimha M. Palagummi, Valerie L. Forman-Hoffman, Del D. Miller, William G. Haynes. (2008). Elevated Prevalence of Obesity, Metabolic Syndrome, and Cardiovascular Risk Factors in Bipolar Disorder. Annals of Clinical Psychiatry. 20, 131-137;
28. Aiguo Wu, Zhe Ying, Fernando Gomez-Pinilla. (2004). Dietary Omega-3 Fatty Acids Normalize BDNF Levels, Reduce Oxidative Damage, and Counteract Learning Disability after Traumatic Brain Injury in Rats. Journal of Neurotrauma. 21, 1457-1467;
29. Eiji Shimizu, Kenji Hashimoto, Naoe Okamura, Kaori Koike, Naoya Komatsu, et. al.. (2003). Alterations of serum levels of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in depressed patients with or without antidepressants. Biological Psychiatry. 54, 70-75;
30. Доставка лекарственных препаратов на основе рецептор-опосредованного эндоцитоза;
31. Alan C Logan. (2004). Omega-3 fatty acids and major depression: A primer for the mental health professional. Lipids Health Dis. 3;
32. Sun-Young Lim, Junji Hoshiba, Toru Moriguchi, Norman Salem. (2005). N-3 Fatty Acid Deficiency Induced by a Modified Artificial Rearing Method Leads to Poorer Performance in Spatial Learning Tasks. Pediatr Res. 58, 741-748;
33. Sheila M. Innis. (2008). Dietary omega 3 fatty acids and the developing brain. Brain Research. 1237, 35-43;
34. Wan-Ling Chung, Jen-Jui Chen, Hui-Min Su. (2008). Fish Oil Supplementation of Control and (n-3) Fatty Acid-Deficient Male Rats Enhances Reference and Working Memory Performance and Increases Brain Regional Docosahexaenoic Acid Levels3. The Journal of Nutrition. 138, 1165-1171;
35. A. Wu, Z. Ying, F. Gomez-Pinilla. (2008). Docosahexaenoic acid dietary supplementation enhances the effects of exercise on synaptic plasticity and cognition. Neuroscience. 155, 751-759;
36. Taha A Kumosani, Said S Moselhy. (2011). Modulatory effect of cod-liver oil on Na+-K+ ATPase in rats’ brain. Hum Exp Toxicol. 30, 267-274.