Нейробиология

Новый регулятор М1 ацетилхолиновых рецепторов потенциально поможет в лечении нейродегенерации

Причинами ряда нейродегенеративных заболеваний является нарушение фолдинга белков. Принимая неправильную форму, эти белки начинают агрегировать, что приводит к развитию дисфункций нервной системы. Механизмы агрегации таких белков очень напоминают процесс возникновения прионных болезней. Однако, несмотря на пристальное внимание нейробиологов к изучению механизмов агрегации прионов и прионоподобных белков, до сих пор не существует эффективной терапии подобных болезней. Было обнаружено, что ослабление когнитивных функций связано с нарушением внутриклеточных сигнальных путей мускариновых ацетилхолиновых рецепторов 1-го типа (mAChR1) в самых разных отделах головного мозга как человека, так и при моделировании патологических состояний на животных. Используя модель прионной болезни, индуцированной на мышах, интернациональная группа исследователей показала, что использование положительного аллостерического агониста (ПАМ) mAChR1 VU0486846 приводит к ослаблению симптомов нейродегенерации, таких как воспалительные процессы и нарушение функций митохондрий. ПАМ взаимодействует с аллостерическим сайтом в молекуле mAChR1, усиливая эффект его лиганда, ацетилхолина. Авторы пришли к выводу, что разработка аллостерических регуляторов mAChR1 может быть перспективной при терапии нейродегенеративных болезней. — M1 muscarinic receptor activation reduces the molecular pathology and slows the progression of prion-mediated neurodegenerative disease, «Биомолекула»: «Заговор с целью нейродегенерации: бета-амилоид и тау-белок», «Прионы: опасные и удивительные», «Агрегация белков — смерть или выживание?».

Нарушение метаболизма холестерина может быть одной из причин развития болезни Альцгеймера

В продолжение темы нейродегенерации. Полиморфизмы гена APOE связывают с риском развития болезни Альцгеймера. При этом наиболее «популярным» и изученным является вариант гена APOE4. Однако до сих пор оставалось неясным, какой именно механизм лежит в основе патологического эффекта этого гена в развитии нейродегенерации. Ученым из Массачусетского технологического университета удалось установить, что функции APOE4 тесно связаны с метаболизмом холестерина в клетках-олигодендроцитах, образующих миелиновые оболочки, окружающие отростки нервных клеток. Холестерин исключительно важен для нормального функционирования клеточных мембран. Вариант гена APOE4 вызывает паталогическое накопление эфиров холестерина и препятствует их нормальному транспорту в мембраны миелиновых оболочек, нарушая таким образом их структуру, результатом чего является ухудшение когнитивных функций. Таким образом, препараты, восстанавливающие метаболизм холестерина в мозге, могут быть эффективны при лечении болезни Альцгеймера. — This is how an Alzheimer’s gene ravages the brain, «Биомолекула»: «Болезнь Альцгеймера: ген, от которого я без ума», «На руинах памяти: настоящее и будущее болезни Альцгеймера».

Обнаружен ген, регулирующий созревание KND-нейронов гипоталамуса

Гипоталамус играет ключевую роль в регуляции полового созревания. Среди многообразия типов нейронов гипоталамуса заметную роль в наступлении пубертатного периода играют KND-нейроны, секретирующие сразу три разных типа нейромедиаторов (нейропептиды кисспептин, динорфин и нейрокинин). KND-нейроны работают в тесной связи с гонадолиберин-продуцирующими нейронами, которые управляют репродуктивной гормональной системой. Происхождение KND-нейронов из прогениторных клеток, а также механизм их миграции до недавних пор оставался неясным. Однако недавно было установлено, что мутации в гене Tbx3 коррелируют с задержками полового созревания. В данной работе, китайским ученым удалось установить связь между мутацией Tbx3 и миграцией KND-нейронов, а также изучить молекулярный механизм, лежащий в основе нарушений в работе репродуктивной системы в пубертатный период. — Hierarchical deployment of Tbx3 dictates the identity of hypothalamic KNDy neurons to control puberty onset.

Молекулярная биология

Роль Src-киназы в передаче сигнала трансформирующего фактора роста

Трансформирующий фактор роста бета (TGFβ) играет важную роль в эмбриональном и постэмбриональном развитии млекопитающих. Клетки получают сигнал от TGFβ, используя два типа рецепторов — TβRI и TβRII. Их активация приводит к запуску нескольких внутриклеточных сигнальных путей, наиболее известным из которых является сигналинг, опосредованный транскрипционным фактором SMAD. Однако существует и SMAD-независимый способ внутриклеточной передачи сигнала, при котором важную роль играет тирозиновая протеинкиназа Src. Коллектив авторов из Университета Упсалы, Швеция, используя в качестве модели клетки человека и мыши, раскрыл молекулярный механизм, с помощью которого TGFβ вовлекает Src в регуляцию клеточных функций. Оказалось, что в несвязанном с лигандом состоянии рецептор TβRII взаимодействует с Src, образуя комплекс. Связывание с TGFβ-1 приводит к тому, что TβRII фосфорилирует TβRI по Tyr182, с которым затем начинает взаимодействовать Src, что приводит к ее аутофосфорилированию, а также фосфорилированию нескольких сайтов TβRI, что, судя по всему, необходимо для стабилизации гетеродимерного рецепторного комплекса. Авторами было показано, что Src необходима при активации TGFβ для выработки и миграции фибронектина в клетках карциномы молочной железы человека, а также реорганизации актина в фибробластах мыши. Открытие проливает свет на роль Src в передаче сигнала TGFβ. — The type II TGF-β receptor phosphorylates Tyr182 in the type I receptor to activate downstream Src signaling.

Биомедицина

Секрет, скрытый под панцирем броненосца

Ученые из Университета Питсбурга сделали неожиданное открытие, изучив влияние микобактерий, вызывающих проказу в организме броненосцев. Около десяти лет назад была обнаружена способность этих микобактерий инфицировать Шванновские клетки, обеспечивающие «изоляцию» периферических нервов, и заставлять эти клетки возвращаться на более ранние этапы развития. Изучая возможные эффекты лепры на рост и дифференцировку клеток организмов разных биологических видов, ученым пришло в голову использовать в качестве модельного объекта такое необычное животное, как броненосец. Выбор был продиктован тем, что штаммы микобактерий, вызывающие проказу, плохо развиваются в клетках более стандартных лабораторных животных, таких как мыши и крысы. Клетки броненосцев понравились микроорганизмам гораздо больше, а наиболее выраженный эффект от заражения бактериями был отмечен в печени. Оказалось, что печень инфицированных броненосцев оказалась на одну треть больше, чем у здоровых животных. При этом печень не просто увеличилась в размерах, а сохраняла нормальную структуру ткани с характерными для нее долями и расположением клеток, а также функциональную активность. Подобное открытие вдохновляет ученых на изучение пока неизвестного механизма, с помощью которого бактерии «заставляют» клетки печени животных делиться и расти. Исследователи уверены, что расшифровка этого механизма даст ответы на множество фундаментальных и прикладных вопросов, в том числе о том, как печени удается расти и оставаться функционально активной одновременно. — Leprosy spurs growth in armadillo livers, offering clues to organ regeneration, «Биомолекула»: «„Резервный“ механизм восстановления печени».

CRISPR-технологии в лечении слепоты

Открытия в области редактирования генома сейчас широко обсуждаются в научных и медицинских кругах. Развитие CRISPR-технологии дает надежду найти способы коррекции целого ряда наследственных заболеваний, лечение которых другими способами не представляется возможным. Одно из таких заболеваний — врожденный амавроз Лебера, редкое наследственное заболевание, вызванное мутациями в целом ряде генов. Биотехнологическая компания Editas Medicine, ранее сообщавшая о том, что ведет клинические испытания по использованию технологии редактирования генома пациентов с мутацией в гене CEP290, вызывающей это заболевание, объявила, что вынуждена приостановить испытания. В испытаниях участвовали 14 пациентов, которым делали субретинальную инъекцию препарата, содержащего компоненты CRISPR, фермент, расщепляющий ДНК, и два РНК-фрагмента, необходимых для таргетирования фермента на нужный участок ДНК пациента. К сожалению, клинически значимые улучшения были замечены только у трех пациентов, причем двое из них имели обе мутантные копии гена. В условиях, когда терапия эффективна только при двух мутантных аллелях, возможности применения такого типа лечения сильно сократились. Это и стало поводом для руководства компании приостановить испытания и заняться поиском новых партнеров, которые помогут модифицировать данный способ терапии. Однако Editas Medicine продолжает два других проекта, посвященных коррекции генетических заболеваний с помощью CRISPR-технологии, и надеется добиться в них бóльших успехов. — Groundbreaking CRISPR treatment for blindness only works for subset of patients.

Онкология

Обнаружен еще один белок, помогающий опухолям скрываться от иммунной системы

Реакция иммунной системы на появление злокачественных новообразований многие годы изучается исследователями по всему миру. Многие опухоли используют разнообразные механизмы для того, чтобы избежать реакции иммунной системы. Группа ученых из Швейцарии раскрыла новый способ, которой позволяет опухолевым клеткам «обмануть» систему приобретенного иммунитета человека. Ключевым игроком в этой системе является белок FMRP (fragile mental retardation protein), который в бóльшей мере экспрессируется в опухолевых клетках, а не в здоровых. Используя линию мышей, нокаутную по гену, кодирующему этот белок, FMR1, исследователям удалось установить, что опухоли у таких животных более подвержены атаке CD8 и CD4 Т-клеток. Ученые выяснили, что белок FMRP стимулирует секрецию опухолевыми клетками ряда факторов, таких как интерлейкин 33 и белок PROS1, которые обладают выраженным иммуносупрессивным эффектом. Таким образом, удалось установить, что белок FMRP является важным регулятором экспрессии целого ряда генов, помогающих опухолям уклоняться от действия иммунной системы. — Aberrant hyperexpression of the RNA binding protein FMRP in tumors mediates immune evasion, «Биомолекула»: «Иммунные войны: космическая онкологическая сага».

Вирусология

Вакцинация может оказывать влияние на менструальный цикл женщин

Вакцинация в период пандемии COVID-19 подняла массу интересных проблем в современном здравоохранении. Одной из таких проблем является масса недостоверной информации о побочных эффектах, которые проявляются у людей после вакцинации. Среди подобных слухов было распространяемое мнение о том, что вакцинация нарушает менструальный цикл. Изучением возможных влияний вакцинации на менструальный цикл занимаются сразу несколько научных групп по всему миру. Им приходится сталкиваться с методическими сложностями для того, чтобы получить репрезентативные результаты. Это связано прежде всего с различиями в способах сбора информации у респонденток, участвующих в исследованиях. Для сбора данных используются опросы и специальные мобильные приложения, которые могут агрегировать всю необходимую информацию для дальнейшего анализа исследователями. Ученым удалось установить, что вакцинация от COVID-19 действительно приводит к небольшому увеличению продолжительности менструального цикла, которое, по разным источникам, колеблется от 0,5 до 2,3 суток. Исследователи сходятся во мнении, что продолжительность менструального цикла приходит в норму в течение одного-двух циклов после вакцинации. Также ученые отмечают, что, помимо увеличения самого цикла, вакцинация может приводить к усилению кровотечения во время менструации. Ученые предполагают, что причиной изменений менструального цикла являются не специфические эффекты самих вакцин от COVID-19, а взаимное влияние иммунных процессов, запускаемых вакцинацией, и уровней половых стероидных гормонов эстардиола и прогестерона. Доказательством этому служат схожие данные о влиянии вакцинации против брюшного тифа, гепатита В, оспы и других инфекций на менструальный цикл женщин. В дальнейшем ученые планируют более подробно изучить механизмы влияния иммунного ответа на половую гормональную систему. — COVID-19 vaccination and menstruation.

Микробиология

Обнаружена эндопептидаза бактерий, которая может защитить от развития колита

Болезнь Крона (БК) — тяжелое поражение желудочно-кишечного тракта, которое связано с полиморфизмом гена Nod2 человека. Этот ген кодирует внутриклеточный рецептор, распознающий небольшие пептиды, компоненты клеточных стенок бактерий. Эти пептиды предотвращают гиперактивацию иммунных механизмов защиты организма, что позволяет избежать воспалительных процессов в желудочно-кишечном тракте. Исследователям удалось обнаружить ген, кодирующий фермент — гидролазу DL-эндопептидазу, которая отвечает за образование пептидов, лигандов NOD2 человека. Продукты этого гена чаще экспрессируются у тех видов бактерий, которые ассоциируются защитой кишечника от БК. Для того, чтобы изучить, оказывает ли DL-эндопептидаза эффект на NOD2, исследователи собрали образцы стула у здоровых людей, а также страдающих БК, и разделили пробы пациентов на образцы с высокой и низкой DL-эндопептидазной активностью. Затем эти микробиомы подсаживали мышам, нокаутным по гену Nod2, и мышам дикого типа. Мыши дикого типа, получавшие оба варианта микробиоты от людей с БК, сильнее страдали от колита, в то время как нокаутные по Nod2 мыши не были подвержены заболеваниям кишечника, что говорит о явной связи DL-эндопептидазы с рецептором NOD2. Таким образом, наличие видов бактерий, содержащих активную DL-эндопептидазу, необходимо для сохранения здоровой микробиоты кишечника, а агонисты рецептора NOD2 могут быть перспективны для лечения БК. — A bacterial hydrolase gives the NOD2 tolerance.

Онкология

Бактерии помогают опухолевым клеткам избегать иммунного ответа

Уже ни для кого не секрет, что в нашем организме живут сотни видов бактерий, которые находятся с нами во взаимовыгодных отношениях разной степени. Однако группе исследователей под руководством Сьюзан Булман (Susan Bullman) из Онкологического исследовательского центра Фреда Хатчинсона (Сиэтл, США) удалось установить, что некоторые бактерии используют опухоли в качестве своей среды обитания, а также могут создавать помехи для иммунной системы в борьбе со злокачественными перерождениями клеток. Исследователи установили, что бактерии способны инфицировать клетки некоторых видов рака полости рта и прямой кишки и стимулировать подавление иммунных механизмов защиты организма. Ученые полагают, что их открытие поможет разработать более эффективные методы терапии таких видов онкологии, при которых, возможно, будет уместно даже применение антибиотиков. Также каждый вид рака характеризуется своим особенным микробиомом, изучение которого может дать дополнительный способ для диагностики новообразований на ранних стадиях. — Bacteria in tumors may promote cancer.

Экология

Когда летучие мыши подарят нам следующую эпидемию?

Пришло время экологам прийти на помощь в предсказании распространения новых вирусов и эпидемий. Эколог Пэгги Эби (Peggy Eby) из Университета Нового Южного Уэльса (Сидней, Австралия) нашла эффективный способ предсказывать вспышки заболевания вируса Хендра, который передается человеку от некоторых летучих мышей через лошадей. Летучие мыши, а точнее, австралийские летучие лисицы, являются самыми крупными рукокрылыми Австралийского континента. Их популяция служит инкубатором для множества опасных вирусов, в том числе вируса Хендра, который может вызывать смертельно опасное заболевание человека. Оказалось, что периодичность возникновения новых вспышек зависит от целого ряда экологических факторов. Одним из ключевых исследователи считают пищевой стресс. Летучие лисицы испытывают дефицит пищи в годы, следующие за Эль-Ниньо — климатическим явлением, которое характеризуется изменением температуры в тропической части Тихого океана, следствием чего являются засуха в восточной части Австралии. При этом, если деревья, на которых обитают лисицы, зацветают следующей весной и начинают плодоносить, то пищевого дефицита не наступает. Однако ввиду значительного сокращения естественной среды обитания Эль-Ниньо заставляет лисиц все чаще перемещаться ближе к хозяйствам фермеров и контактировать с домашними животными, которые могут быть переносчиками инфекции от рукокрылых к человеку. Статья Эби, опубликованная в Nature, предлагает новые и весьма действенные подходы для предотвращения подобных вспышек еще за пару лет до их возникновения. — Why do bat viruses keep infecting people?.

Селекция

Ученые нашли способ повысить содержание белка в кукурузе

У хорошо известной современным гурманам кукурузы есть древний предок — теосинте. Ученые установили, что семена теосинте содержат в три раза больше белка, чем в современных гибридах кукурузы. Группе китайских исследователей удалось установить локус в 9-й хромосоме теосинте THP9 (teosinte high protein 9), кодирующий фермент аспарагинсинтетазу 4-го типа, которая в гораздо меньшей степени экспрессируется в современной кукурузе. Трансгенная экспрессия THP9 в современных гибридах кукурузы значительно повысила содержание свободных аминокислот, особенно аспарагина, во всех органах растения, в том числе в семенах, не влияя при этом на урожайность. Исследователи предполагают, что присутствие THP9 помогает повысить эффективность использования азота растениями, особенно в условиях его дефицита. — THP9 enhances seed protein content and nitrogen-use efficiency in maize.