Nature #569 (7754) + онлайны: иннервация бурого жира, необычные черты опухолей мозжечка и крупный фрагмент скелета денисовца

• Клеточная биология, рак. На развитие рака могут влиять не только процессы, происходящие в опухолевых клетках, но и состояние окружающих клеток (клеток стромы). Исследование нескольких тысяч опухолевых клеток рака яичника показало, что протеом опухоли остается стабильным при развитии способности метастазировать. А вот у стромальных клеток на стадии развития метастазов появлялись характерные особенности протеома. Запускала эти изменения никотинамид-N-метил-трансфераза (NNMT). В результате активности NNMT стромальные клетки начинали выделять цитокины и компоненты внеклеточного матрикса, способствующие росту, размножению и миграции опухолевых клеток. — Proteomics reveals NNMT as a master metabolic regulator of cancer-associated fibroblasts. «Биомолекула»: «Что такое внеклеточный матрикс и почему его все изучают», «Опухолевые разговоры, или Роль микроокружения в развитии рака», «Во власти опухоли: почему метастазы так сложно остановить?», «12 методов в картинках: протеомика».
• Нейробиология. Ученым из США и Канады удалось улучшить сенсоры напряжения так, чтобы они позволяли одновременно наблюдать за потенциалами действия сразу многих нейронов гиппокампа свободно перемещающейся мыши. С помощью ранее имевшихся сенсоров было сложнее отличить сигнал от шума. — Voltage imaging and optogenetics reveal behaviour-dependent changes in hippocampal dynamics.
• Молекулярка. Метилирование цитозина, в результате чего образуется 5-метил-цитозин (5mC), — распространенная модификация ДНК, которую, в свою очередь, можно модифицировать. Например, ферменты группы TET окисляют метильную группу 5mC, и такая вторичная модификация в конечном счете приводит к деметилированию ДНК. Исследование гомолога TET (CMD1) из зеленой водоросли Chlamydomonas reinhardtii показало, что этот фермент использует необычный ко-субстрат — витамин С. От него фермент CMD1 забирает остаток глицерина, который присоединяет к метилу на ДНК. Как оказалось, эта активность CMD1 важна для защиты водоросли от фотоокислительных повреждений, потому что ген, защищающий водоросль от таких повреждений, нужно во время деметилировать. — A vitamin-C-derived DNA modification catalysed by an algal TET homologue.
• Антропология. Денисовцы, к сожалению, дошли до нас в виде совсем небольших фрагментов — таких как фаланга мизинца или несколько зубов. К тому же до недавних пор все известные фрагменты происходили из единственного места — Денисовой пещеры в Сибири. Но теперь ученым удалось показать, что останки денисовца сохранились и в другом месте — в пещере на Тибетском плато. Нашли нижнюю челюсть, которая позволит антропологам больше узнать о внешних чертах денисовцев. Возраст останков оценивают в 160 тысяч лет или старше. Интересно, что челюсть нашли даже раньше, чем останки денисовцев из Денисовой пещеры, но так исторически сложилось, что анализ провели только недавно. — A late Middle Pleistocene Denisovan mandible from the Tibetan Plateau. «Биомолекула»: «Скандалы, интриги, расследования: с какими гоминидами спали наши предки?».
• Иммунология. Белки PD-1 и CTLA-4 ослабляют активность иммунной системы. Одновременное применение блокаторов PD-1 и CTLA-4 помогает бороться с некоторыми опасными вида рака, но, ожидаемым образом, приводят к проблемам с аутоиммунными реакциями. В новой работе ученые показали, что аутоиммунный колит, развившийся у мышей из-за лечения рака блокаторами PD-1 и CTLA-4, можно ослабить с помощью ингибиторов TNF (фактора некроза опухоли). Что интересно, ингибирование TNF не только помогло бороться с аутоиммунными реакциями, но и увеличило эффективность лекарств в борьбе с опухолями. — Prophylactic TNF blockade uncouples efficacy and toxicity in dual CTLA-4 and PD-1 immunotherapy.
• Клеточная биология. Бурый жир активно вырабатывает тепло в ответ на выброс норадреналина. Норадреналин туда доставляет симпатическая нервная система, которая в буром жире развита значительно слабее, чем в белом. Как оказалось, за это ответственен белок эндоплазматического ретикулума (ЭПР) кальсинтенин 3β, присутствующий в термогенных адипоцитах (бурожировых клетках). Кальсинтенин 3β необходим для попадания в ЭПР и последующей секреции белка S100b, стимулирующего рост нейронных отростков. — Innervation of thermogenic adipose tissue via a calsyntenin 3β–S100b axis.
• Молекулярка, рак. Если рак развивается из-за отключения опухолевого супрессора, хочется попробовать включить его обратно. Например, распространенной причиной развития аденокарциномы легких служит отключение опухолевого супрессора RB. Новое исследование показало, что реактивация сигнального пути RB помогает сделать опухоли у мышей менее склонными к метастазированию. Однако подавить рост и деления опухолевых клеток это уже не помогает, поскольку клетки быстро адаптируются и снова блокируют RB. — RB constrains lineage fidelity and multiple stages of tumour progression and metastasis. «Биомолекула»: «Метастазирование опухолей».
• Молекулярка. Клетка разделяется на компартменты не только мембранами, но и благодаря образованию молекулярных конденсатов, в которых происходит разделение фаз. Как регулируется процесс образования таких конденсатов, известно далеко не всегда. Например, в случае с белком FCA, участвующем в модификации транскриптов у Arabidopsis, образуются особые тельца, в которых происходит разделение фаз. Их образованию помогает белок FLL2, в составе которого есть структура из двух параллельных альфа-спиралей. Формальдегидовые сшивки помогли установить, как FCA, FLL2 и белки, участвующие в модификации 3′-конца РНК, взаимодействуют in vivo. — Arabidopsis FLL2 promotes liquid–liquid phase separation of polyadenylation complexes. «Биомолекула»: «Разделяй и властвуй: роль разделения фаз в жизни клетки».
• Клеточная биология, рак. Опухоли мозжечка необычны тем, что пик их встречаемости относится к раннему детству. А исследование транскриптомов этих опухолей на уровне единичных клеток выявило еще одну их интересную особенность — разные типы опухолей мозжечка напоминают разные линии клеток времен эмбрионального развития этой части мозга. Например, медуллобластома группы 3 напоминает стволовые клетки, несущие маркер Nestin, а мозжечковая пилоцитарная астроцитома напоминает пренатальные глиогенные клетки-предшественники. — Childhood cerebellar tumours mirror conserved fetal transcriptional programs.
• Клеточная биология, иммунология. Хроническое воспаление приводит к развитию тяжелых заболеваний, поэтому важно понимать, откуда оно берется. В новой работе показано, что при атеросклерозе хроническое воспаление начинается из-за незапрограммированной гибели гладких мышечных клеток. А гибнут они из-за атак нейтрофилов, которые выделяют для лизиса их мембраны определенный набор белков, в числе которых гистон H4. Поэтому нейтрализация гистона H4 неожиданным образом помогает предотвратить лизис клеток гладкой мускулатуры и облегчить ход заболевания, по крайней мере, на мышиных моделях. — Externalized histone H4 orchestrates chronic inflammation by inducing lytic cell death. «Биомолекула»: «Хороший, плохой, злой холестерин», «Холестериновая страшилка, которая правит миром».
• Клеточная биология, рак. Иммунотерапия помогает восстановить активность CD8⁺ T-клеток пациента или сделать их более активными. До сих пор было известно два пути, через которые CD8⁺ T-клетки вызывали гибель опухолевых клеток — через перфорин и гранзим, а также через Fas и его лиганды. В новой работе показано, что есть и третий путь — CD8⁺ T-клетки могут запускать в опухолевых клетках ферроптоз, и этот путь вносит значительный вклад в общую эффективность иммунотерапии. Ферроптоз — это тип запрограммированной клеточной гибели, при которой происходит перекисное окисление липидов. — CD8⁺ T cells regulate tumour ferroptosis during cancer immunotherapy. «Биомолекула»: «Таргетная терапия — прицельный удар по болезни», «Кишечная микрофлора: третий нелишний в иммунотерапии рака».
• Нейробиология. Анализ транскриптомов 80 000 единичных клеток, полученных из префронтальной коры 48 пациентов с болезнью Альцгеймера показал, какие особенности экспрессии генов характерны для разных стадий этой болезни и для разных типов клеток. Как оказалось, на ранних стадиях болезни связанные с ней особенности транскриптома разные у разных типов клеток, а на поздних стадиях становятся общими. Главной особенностью транскриптомов на поздней стадии развития болезни Альцгеймера был выраженный ответ на стресс. — Single-cell transcriptomic analysis of Alzheimer’s disease. «Биомолекула»: «Болезнь Альцгеймера: ген, от которого я без ума», «На руинах памяти: настоящее и будущее болезни Альцгеймера», «β-амилоид: невидимый враг или тайный защитник? Запутанная тропка болезни Альцгеймера».

Science #364 (6439) + онлайны: межвидовая гибридизация для выживания в экстремальных условиях, группировка похожих синапсов и развитие соматосенсорной коры мозга мышей

• Эволюция. Человек быстро меняет условия среды вокруг себя, а всем остальным приходится приспосабливаться. Особенно трудно это делать, если размер популяции вида уменьшается, и из-за этого падает генетическое разнообразие. Как показывает пример рыб из Мексиканского залива, в таких особо экстремальных условиях помочь могут гены, позаимствованные у другого вида. Так, адаптироваться к сильному загрязнению вод рыбам Fundulus grandis помог участок генома, полученный от скрещивания с F. heteroclitus. Забавно, что этот второй вид с большой вероятностью попал в Мексиканский залив с балластной водой кораблей — то есть, как и загрязнение, был привнесен людьми. — How to survive in a human-dominated world, Adaptive introgression enables evolutionary rescue from extreme environmental pollution.
• Нейробиология. Функционально сходные синапсы часто группируются рядом на небольшом участке нейрона — например, на определенном ответвлении аксона. Значит, должна быть система, которая настраивает такое расположение синапсов. Например, у дрозофил мембранная фосфатаза Prl-1 помогает стабилизировать недавно образованные синапсы, причем в определенных ответвлениях аксона. Такая локальная активность фермента зависела от наличия в его мРНК определенного нетранслируемого участка, вероятно, позволяющего включать трансляцию в определенной части клетки. — Architects of neuronal wiring, Branch-restricted localization of phosphatase Prl-1 specifies axonal synaptogenesis domains.
• Структурка, иммунология. Насколько быстро разовьется болезнь после заражения ВИЧ-1, зависит от вариантов генов антигенпрезентирующего комплекса HLA. Кроме того, важно, какие именно фрагменты вирусных белков окажутся представленными на антигенпрезентирующих комплексах. Так, остатки аминокислот, образующие много взаимодействий в трехмерной структуре белка, вирусу сложнее заменить с помощью мутаций. Презентация вирусных антигенов с такими остатками связана с более эффективным контролем иммунной системы за развитием инфекции. — Topological perspective on HIV escape, Structural topology defines protective CD8⁺ T cell epitopes in the HIV proteome. «Биомолекула»: «СПИД: как ВИЧ разрушает нашу иммунную систему», «Битва века: CRISPR vs ВИЧ».
• Биоинженерия. На 3D-принтере удалось напечатать маленький фрагмент сосудистой системы легкого с воздухоносным путем. В ходе стереолитографии исследователи использовали пищевые красители, которые выступали в качестве светопоглотителей. — Small wonder, Multivascular networks and functional intravascular topologies within biocompatible hydrogels. «Биомолекула»: «Органы из лаборатории».
• Биоинженерия, рак. Ученые из Стэнфорда разработали искусственную систему, позволяющую убивать клетки, в которых активен сигналинг через рецепторы ErbB. Активность этого сигнального пути характерна для многих типов раковых клеток. В основе системы — протеаза, которая привлекается к гиперфосфорилированному внутриклеточному домену рецептора и отрезает его. Помимо индукции апоптоза, можно настроить другие ответы — например запуск активности определенного гена. — A compact synthetic pathway rewires cancer signaling to therapeutic effector release.
• Молекулярка. В новой работе на нескольких десятках клеточных линий человека одновременно проанализировали: состояние регуляторных участков генома (исследованное с помощью ChIP-seq), активность генов и генетические варианты. Благодаря такому исследованию авторы описали множество цис-регуляторных доменов (располагающихся внутри топологически-ассоциированных доменов, но с более тонкой регуляцией), а также транс-регуляторные домены, взаимодействующие между разными хромосомами. — Chromatin three-dimensional interactions mediate genetic effects on gene expression. «Биомолекула»: «Новый метод CETCh-seq может за одну метку поймать много результатов», «Организовать геном: запутанная история гипотез и экспериментов», «Новый взгляд на геном: не просто цепочка генов, а трехмерная сеть, интегрирующая функциональные домены ядра», «Пространственный контакт».
• Генетика, рак. Опухолевые клетки с нарушенной репарацией ошибочно спаренных нуклеотидов быстро накапливают множество мутаций, и должны быть иммуногенными. Однако примерно у половины пациентов с такими опухолями, которых лечат с помощью иммунной терапии, направленной на PD-1, лечение не дает результата. Новое исследование показало, что для предсказания эффективность терапии опухолей с дефектными системами репарации ошибочно спаренных нуклеотидов важно учитывать количества делеций и инсерций с геноме опухоли. — Genetic diversity of tumors with mismatch repair deficiency influences anti–PD-1 immunotherapy response.
• Структурка. Фосфорилирование фактора инициации трансляции eIF2 помогает регулировать трансляцию мРНК, в том числе, в ответ на разные стрессорные стимулы. В двух новых работах представлены структуры этого важного фактора в комплексе с фактором обмена нуклеотидов eIF2B. Структуры помогают понять, как благодаря фосфорилированию eIF2 превращается из субстрата eIF2B в его ингибитор. — eIF2B-catalyzed nucleotide exchange and phosphoregulation by the integrated stress response, Structural basis for eIF2B inhibition in integrated stress response.
• Нейробиология. В соматосенсорной коре мозга разным органам соответствуют разные регионы, площадь которых зависит от чувствительности органа. У мышей, например, есть достаточно крупные участки соматосенсорной коры, ответственные за сигналы от вибрисс. Группа испанских ученых исследовала, требуется ли для развития этого региона входящие сигналы от вибрисс, или он развивается независимо от внешних сигналов. Оказалось, что внешние сигналы для формирования вибриссного участка соматосенсорной коры мозга не важны, зато важна определенная активность таламуса, которая должна проявиться еще до рождения мыши на свет. — Prenatal activity from thalamic neurons governs the emergence of functional cortical maps in mice.