Nature #594 (7861) + онлайны: как клетки печени сводят на нет работу по сдерживанию рака, как опухолевые клетки меняют свое микроокружение и как нормальные клетки кишечника проигрывают в конкуренцию мутантам

• Рак, клетки. Сохранение покоящихся опухолевых клеток — серьезная проблема в лечении рака. Спящие клетки представляют собой источник новых метастазов, а механизмы, переводящие их в активное состояние, все еще плохо изучены. NK-клетки (натуральные киллеры) поддерживают состояние покоя раковых клеток за счет выделения интерферона-γ, но эта мера временная. В статье авторы показали, что тканеспецифические микросреды способствуют прогрессированию метастазов рака груди в печени; количество NK-клеток снижается, а количество звездчатых клеток печени увеличивается. Таким образом, взаимодействие NK-клеток и звездчатых клеток является переключателем состояния покоя рака. — Hepatic stellate cells suppress NK cell-sustained breast cancer dormancy, «Биомолекула»: «Во власти опухоли: почему метастазы так сложно остановить?».
• Рак, метастазирование. Взаимодействие между опухолевой клеткой и ее микроокружением способствует прогрессированию рака, его метастазированию и дальнейшему рецидиву. Крипты — это углубления в слизистой кишечника, содержащие разные типы клеток, в том числе стволовые. В статье показано, как мутантные крипты, экспрессирующие онкогены, изменяют организацию соседних крипт, подавляя активность стволовых клеток. Получается, что экспрессия онкогенов может создавать среду, которая пагубно сказывается на нормальных клетках и способствует увеличению количества мутантных клеток. — Tracing oncogene-driven remodelling of the intestinal stem cell niche.
• Рак кишечника. Сигнальный путь Wnt — один из внутриклеточных сигнальных путей животных, регулирующий эмбриогенез, дифференцировку клеток и развитие злокачественных опухолей. Равновесие агонистов и антагонистов WNT в нише кишечных стволовых клеток способствует быстрому обновлению слизистой кишечника, а нарушение этого баланса из-за мутаций обнаруживается в 80% случаев рака толстого кишечника и приводит к безудержной активации Wnt. Мутантные клетки обладают конкурентным преимуществом перед нормальными, из-за чего вытесняют все стволовые клетки в крипте и инициируют образование рака. В статье показано, что мутантные клетки действуют как суперконкуренты, секретируя антагонисты Wnt и вызывая дифференцировку соседних стволовых клеток. — Apc-mutant cells act as supercompetitors in intestinal tumour initiation, «Биомолекула»: «Важнейшие стрелочники клеток организма: белки Wnt».
• Микробиология, цитология. Сальмонеллы — факультативные внутриклеточные паразиты, представляющие серьезную угрозу здоровью человека и животных. Недавнее исследование выявило новый, ранее неизвестный механизм реакции клетки-хозяина на вторжение сальмонеллы — маркирование бактериальной клетки белком убиквитином. Обычно им метятся клеточные белки, которые по той или иной причине направляются на деградацию, однако в этом случае убиквитин присоединяется к липополисахаридам бактериальной клеточной стенки, в результате чего защитные системы клетки уничтожают захватчика. — Host ubiquitin protein tags lipid to fight bacteria, Ubiquitylation of lipopolysaccharide by RNF213 during bacterial infection, «Биомолекула»: «Вездесущий убиквитин».
• Питание, сельское хозяйство. Диеты, содержащие недостаточное количество витаминов и минеральных веществ, в долгосрочной перспективе способны сильно подорвать здоровье человека. Такой «скрытый голод» широко распространен во многих странах Африки к югу от Сахары, где выращивают только один тип местных зерновых культур. Исследователи составили карты, на которых отметили районы недостатка витаминов и минеральных веществ — эта информация поможет предсказать, где возникнут проблемы недостатка микроэлементов, а значит — предотвратить проблему до того, как она возникнет, а не после того, когда вред уже будет нанесен. — The nutritional quality of cereals varies geospatially in Ethiopia and Malawi.
• Экология. От концентрации растворенного в воде кислорода сильно зависит биоразнообразие водоемов. Потерю растворенного кислорода в прибрежной и океанической зонах связывают с потеплением климата и деятельностью человека, однако мало что было известно об изменении концентрации кислорода в озерах. Авторы новой статьи проанализировали сведения о температуре и количестве растворенного кислорода в озерах за последние 76 лет, в результате чего обнаружили тенденцию к снижению растворенного кислорода. Этот процесс по своей скорости в озерах в несколько раз превышает аналогичный в Мировом океане. — Widespread deoxygenation of temperate lakes.
• Эволюция. Дивергенция шимпанзе и бонобо является одним из немногих примеров современного видообразования гоминид. В данном исследовании авторы провели полную сборку генома бонобо, закрыв почти все пробелы, а также сравнили их геном с геномами других человекообразных обезьян. Основное внимание было сосредоточено на генах, потерянных или измененных за последние несколько миллионов лет эволюции. — A high-quality bonobo genome refines the analysis of hominid evolution.
• Нейробиология. Точный контроль движений языка необходим для еды, питья и воспроизводства звуков, но до недавнего времени он был плохо изучен, поскольку движения языка быстрые и их трудно различать. В этом исследовании авторы объединили ультразвуковую визуализацию с нейронной сетью на основе глубокого обучения, чтобы создать трехмерную кинематику движения языка мышей, пьющих из водостока. Успешное слизывание воды связано с рядом мелких субдвижений, которые возникают, когда язык пропускает незаметные цели. Фотоингибирование моторной коры привело к исчезновению этих субдвижений; это свидетельствует о том, что моторная кора ответственна за коррекцию движений языка после ошибки в предполагаемом контакте с целью питья. — Cortex-dependent corrections as the tongue reaches for and misses targets.
• Цитология, COVID-19. COVID-19 — заболевание с уникальными характеристиками, которые включают тромбоз легких, частую диарею, аномальную активацию воспалительных реакций и быстрое ухудшение функций легких. В статье Nature показано, что легкие людей, инфицированных новым коронавирусом, содержат клетки с аномальной морфологией и частой многоядерностью — результатом слияния нескольких клеток. Образование таких синцитиев связано с активностью спайкового белка SARS-CoV-2 на уровне плазматической мембраны клетки. Авторы исследования провели поиск среди более чем 3000 одобренных лекарств для идентификации ингибиторов спайк-опосредованного слияния клеток. Одной из самых эффективных молекул оказался антигельминтный препарат, подавляющий активность белка TMEM16F. — Drugs that inhibit TMEM16 proteins block SARS-CoV-2 spike-induced syncytia, «Биомолекула»: SARS-CoV-2.
• Иммунология. Воспаление — это защитная реакция на повреждение тканей, которая требует жесткого регулирования, чтобы предотвратить нарушение заживления. Макрофаги играют важную роль в заживлении тканей, но точный механизм баланса между процессами воспаления и репарации остается плохо изученным. В статье авторы продемонстрировали роль сенсорных нейронов в процессе восстановления тканей макрофагами. В модели повреждения кожи, близкой к солнечному ожогу, удаление у мышей сенсорных нейронов, экспрессирующих белок GINIP привело к дефектной регенерации кожи и фиброзу. — Sensory neuron-derived TAFA4 promotes macrophage tissue repair functions.
• Иммунология, старение. Старение иммунной системы способствует более высокой заболеваемости и, как следствие, смертности пожилых людей. Чтобы определить вклад старения иммунной системы в старение всего организма, авторы нового исследования удалили в гемопоэтических клетках мышей ген Ercc1, кодирующий белок репарации ДНК. Это позволило ускорить процесс старения исключительно для иммунной системы. Мыши были здоровы в зрелом возрасте, но затем у них наблюдались признаки преждевременного иммунного старения, аналогичные тем, которые появляются у мышей дикого типа в старшем возрасте. Нелимфоидные органы также показали признаки преждевременного старения, что свидетельствует о том, что стареющие иммунные клетки способствуют системному старению. — An aged immune system drives senescence and ageing of solid organs, «Биомолекула»: «Старение: остановить нельзя смириться».
• Рак. Рак неизвестного первичного происхождения — это загадочная группа диагнозов, в случае которой невозможно определить первичный анатомический участок происхождения опухоли. Оценка происхождения опухоли с помощью глубокого обучения может обеспечить дифференциальный диагноз происхождения такой опухоли с использованием гистологических срезов. Авторы исследования использовали полноэкранные изображения опухолей с известным первичным происхождением, чтобы обучить модель, которая одновременно идентифицирует опухоль как первичную или метастатическую, а также предсказывает место ее происхождения. — AI-based pathology predicts origins for cancers of unknown primary.
• Нейробиология. Геном человека экспрессирует тысячи естественных антисмысловых транскриптов, чаще всего представляющих собой некодирующие РНК. В статье авторы описывают MAPT-AS1, естественный антисмысловой транскрипт, который часто встречается в мозгу человека и подавляет трансляцию тау-белка. Мутации в MAPT вызывают семейную лобно-височную деменцию, а многие аллели MAPT H1 являются фактором риска части нейродегенеративных заболеваний — таупатий. — MIR-NATs repress MAPT translation and aid proteostasis in neurodegeneration.
• Структурка. РНК-полимераза II — это фермент эукариот, который катализирует транскрипцию ДНК, синтез предшественников мРНК и некоторых других типов РНК. Чтобы инициировать транскрипцию, РНК-полимераза II собирается с общими факторами транскрипции в преинициаторный комплекс, который необходим для узнавания определенной последовательности на ДНК. В данной статье авторы сообщают о структуре этого комплекса с высоким разрешением. — Structures of mammalian RNA polymerase II pre-initiation complexes.
• Структурка. Медиатор связывает преинициаторный комплекс чтобы стимулировать фосфореллирование РНК-полимеразы II. В данной статье авторы воссоздают конструкцию медиатор-преинициаторный комплекс, а также определяют его структуру при помощи криоэлектронной микроскопии. — Structure of the human Mediator–RNA polymerase II pre-initiation complex.

Science #372 (6546) + онлайны: лимфопоэтическая ниша на границах ЦНС, слабое место SARS-CoV-2 и белок SILENZIO, подавляющий транскрипцию

• Нейробиология. Мозговые оболочки — это мембранные структуры, окружающие центральную нервную систему. Они содержат большое количество иммунных клеток и осуществляют иммунный надзор за ЦНС. В статье авторы сообщают об обнаружении в мозговых оболочках моноцитов и нейтрофилов, поступающих не из крови, а из костей черепа и из спинного мозга. Получается, что границы ЦНС заселены миелоидными клетками из соседних ниш костного мозга, которые быстро перебираются туда при патологических состояниях. — Skull and vertebral bone marrow are myeloid cell reservoirs for the meninges and CNS parenchyma,Heterogeneity of meningeal B cells reveals a lymphopoietic niche at the CNS borders.
• Молекулярка, SARS-CoV-2. Возбудитель коронавирусной инфекции использует РНК-зависимую РНК-полимеразу для своей репликации. Авторы обнаружили, что каталитическая субъединица этого фермента лигирует два железосерных кофактора в сайтах связывания металлов, важных для репликации и взаимодействия с вирусной хеликазой. Окисление кластеров вызвало их разборку, что заблокировало репликацию SARS-CoV-2 в культуре клеток. — Fe-S cofactors in the SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase are potential antiviral targets.
• Молекулярка. Метилирование ДНК — это модификация, ведущая к подавлению транскрипции эукариотических генов и транспозонов. В статье авторы описывают два белка — MBD5 и MBD6, которые распознают метилирование ДНК и подавляют подмножество генов и транспозонов, не влияя на уровни метилирования ДНК. Эти метил-ридеры привлекают белок SILENZIO, который действует как репрессор транскрипции. — MBD5 and MBD6 couple DNA methylation to gene silencing through the J-domain protein SILENZIO, «Биомолекула»: «Эпигенетика в законе: о чем метилирование ДНК расскажет криминалистам».
• Палеонтология. Изучая зубы акул, погребенные в глубоководных отложениях, авторы исследования обнаружили, что нынешнее разнообразие акул — это лишь малая часть куда более широкого набора форм. Вымирание привело к сокращению разнообразия акул более чем на 70% и почти полной потере их общей численности. В этом номере журнала сообщается о неожиданном открытии — массовом исчезновении акул 19 миллионов лет назад в пелагическом океане, крупнейшей экосистеме на Земле. Нет никаких известных климатических или экологических факторов, которые могли бы вызвать такое вымирание, и его причина остается загадкой. — An early Miocene extinction in pelagic sharks, «Биомолекула»: «Древний, как акула: в арктических водах нашли рыбу возрастом 400 лет».
• Иммунология. Т-клетки — лимфоциты, играющие важную роль в приобретенном иммунном ответе. Например, они обеспечивают распознавание и уничтожение клеток, несущих чужеродные антигены. Т-клетки используют сложный механизм для распознавания родственных антигенов и реагирования на них. В данной статье рассматривается взаимодействие Т-клеточного рецептора с антигенами — выяснилось, что полярность такого взаимодействия влияет на набор ключевых сигнальных молекул в рецепторе. Получается, что такое расположение ограничивает иммунные ответы Т-клеток. — A LoCK at the T cell dock, «Биомолекула»: «Наивные Т-клетки — ключ к долголетию».
• Редактирование генетического кода. При построении белков в генетическом коде используются лишь 20 аминокислот из встречающихся 500 в природе. Не так давно исследователи добились прогресса в искусственном расширении генетического кода, сделав возможным котрансляционное и сайт-специфическое включение неканонических аминокислот в белки живых клеток. Это открывает новые способы исследования функций белков и манипулирования ими, хотя данный подход сильно ограничен включением одной неканонической аминокислоты в полипептид. В этой статье исследователи сообщают о сайт-специфическом включении множества различных канонических аминокислот в белки с большой эффективностью. Возможность создавать дизайнерские белки с использованием нескольких неприродных строительных блоков открывает множество перспектив: от разработки новых классов биотерапевтических средств до создания биоматериалов с инновационными свойствами. — Rewriting the genetic code.
• Молекулярка. Биологические системы считывают все 64 триплетных кодона в ДНК, чтобы кодировать синтез белков, состоящих из 20 канонических аминокислот. Авторы исследования создали клетки, которые не читают несколько кодонов, и переназначили их для каждой неканонической аминокислоты. В результате модифицированные клетки E. coli продемонстрировали полную устойчивость к вирусам, которая зависит от способности клетки-хозяина считывать кодоны в вирусном геноме для их воспроизводства. — Sense codon reassignment enables viral resistance and encoded polymer synthesis.
• Эпидемиология, COVID-19. Возникновение и распространение SARS-CoV-2 и последующие меры по смягчению последствий этой инфекции вызвали значительные социальные потрясения. Введенные меры также повлияли на передачу эндемических заболеваний среди местного населения и на сезонную циркуляцию других респираторных вирусов — если происходит снижение иммунитета на уровне популяции, эндемичные респираторные вирусы могут возникнуть с атипичными свойствами или с более высокой частотой из-за большей восприимчивости населения. Текущее нарушение циркуляции респираторных вирусов также может привести к изменениям в их эпидемиологии — например, к изменениям в возрастном составе или тяжести заболевания. — Uncertain effects of the pandemic on respiratory viruses, «Биомолекула»: SARS-CoV-2.
• Нейробиология. Нервная сеть состоит из групп химически или функционально связанных нейронов. Один нейрон может быть связан со многими другими, а общее количество нейронов и связей в сети может быть очень большим. Эти сети, возникающие в течение развития организма, могут перекрываться или быть параллельными по мере необходимости. Авторы статьи проанализировали, как параллельные цепи в медиальном и латеральном гиппокампе мыши развиваются, не запутываясь. Регулируемая экспрессия молекул тенурина-3 (Ten3) и латрофилина-2 (Lphn2) на клеточной поверхности позволяет избежать путаницы. Вместе эти факторы действуют как связанная с мембраной пара лиганд—рецептор с отталкивающими свойствами, и они способны дестабилизировать возникающее неправильное взаимодействие аксон—мишень. — Reciprocal repulsions instruct the precise assembly of parallel hippocampal networks.
• Физиология. Биологические причины ожирения пока малоизучены. Авторы статьи изучали взаимодействия хроматина с ключевыми генами в локусе, известном своей ассоциацией с ожирением у людей, а также использовали модели мышей для изучения эффектов целевых генов на жировую ткань и на клетки мозга, участвующие в регулировании диетических предпочтений. — Extensive pleiotropism and allelic heterogeneity mediate metabolic effects of IRX3 and IRX5, «Биомолекула»: «В ооцитах мышей с ожирением нарушается работа митохондрий».