Nature #577 (7792) + онлайны: стресс кортикальных органоидов, индифферентный транспортер гексоз и влияние курения на накопление мутаций

• Молекулярка. Дисагрегазы семейства Hsp100 способны разбирать агрегаты из других белков, что очень важно для здоровья клетки. Предполагалось, что дисагрегазы Hsp100 разлепляют агрегаты других белков, протягивая их петли через свою пору. Доказательств такой их функции до сих пор не было, и не было вообще показано, что у этих белков есть способность работать молекулярным мотором. Авторам новой работы удалось проследить за активностью дисагрегазы ClpB в реальном времени с помощью флуоресцентных меток. Ученые увидели, что ClpB действительно протягивает через свою пору петлю субстрата, и делает это очень энергично — со скоростью больше 500 аминокислотных остатков в секунду. На выходе из поры субстрат принимал новую конформацию. — Processive extrusion of polypeptide loops by a Hsp100 disaggregase.
• Рак. Глиобластома — очень опасная опухоль мозга с высокой смертностью. Недавние исследования показали, что повышенная активность нейронов стимулирует размножение клеток глиобластомы и их дальнейшее продвижение по пути злокачественности. А новая работа обнаружила, что именно мутация PIK3CA в опухолевых клетках дает им возможность стимулировать гипервозбудимость мозга и регулировать работу синапсов. По крайней мере, частично эти новые возможности возникали благодаря секреции опухолевыми клетками белков из семейства глипиканов. — PIK3CA variants selectively initiate brain hyperactivity during gliomagenesis.
• Нейробиология. Феромон дарцин входит в состав мочи самцов мышей и стимулирует самок взаимодействовать с этими самцами. Как показало новое исследование, дарцин вызывает целый набор поведенческих реакций, начиная от ультразвуковых вокализаций и заканчивая лучшим закреплением в памяти выученной информации. Авторы работы также выявили нейронный контур от дополнительной обонятельной луковицы до медиальной амигдалы, необходимый для всех этих реакций на дарцин. — The pheromone darcin drives a circuit for innate and reinforced behaviours.
• Рак. Курение табака стимулирует развитие рака легких благодаря активности около 60 канцерогенов, содержащихся в табачном дыме. Авторы нового исследования посмотрели на геномы здоровых (не опухолевых) клеток бронхов курящих и некурящих людей, чтобы узнать, с какой скоростью у первых накапливаются мутации. По данным исследования, курение добавляло от 1000 до 10 000 мутаций на клетку. Мутации-драйверы развития рака к среднему возрасту начинали чаще встречаться и у некурящих людей, появляясь в 4–14% случаев. Однако у курильщиков как минимум четверть исследованных клеток несли мутации-драйверы развития рака, и у части клеток появлялось даже несколько разных драйверов. — Tobacco smoking and somatic mutations in human bronchial epithelium. «Биомолекула»: «Не хотим никотин, или Кратко и ёмко о курении», «Курить – Y-хромосоме вредить», «Никотин как алкалоид».
• Структурка. Гексозные транспортеры PfHT1 малярийных плазмодиев приобрели способность одинаково успешно перемещать глюкозу и фруктозу. Как показало новое исследование, эта особенность рецептора возникла не из-за изменения сайта связывания, а из-за улучшенного аллостерического сопряжения при связывании сахара и его движении через канал. — The molecular basis for sugar import in malaria parasites. «Биомолекула»: «Как понравиться вампиру, или За что комары так любят больных малярией?», «Малярия. “Болотная лихорадка” тогда и сейчас», «Малярия. 15 фактов о болотной лихорадке».
• Молекулярка. пиРНК (piRNA, Piwi-interacting RNA) — короткие молекулы РНК, которые встречаются в гонадах животных и помогают сайленсить транспозоны (подавлять их активность). пиРНК проходят два этапа созревания — через стадии пре-пре-пиРНК и пре-пиРНК. Про первый этап до сих пор было известно не слишком много — что должно произойти эндонуклеазное расщепление и что его, возможно, проводит эндонуклеаза Zucchini. Новое исследование показало, что Zucchini, действительно, может расщеплять пре-пре-пиРНК, если в ней присутствует сильный мотив для связывания с этим ферментом. А если этот мотив у пре-пре-пиРНК недостаточно сильный, эндонуклеазное расщепление проходит по другому механизму, с участием комплементарных пиРНК. — Zucchini consensus motifs determine the mechanism of pre-piRNA production. «Биомолекула»: «Обо всех РНК на свете, больших и малых».
• Молекулярка. Предыдущие исследования показали, что некоторые мутации в гене эндолизосомного транспортера ATP13A2 стимулируют развитие ряда нейродегенеративных заболеваний. Но как конкретно ATP13A2 связан с развитием этих болезней, и даже чем конкретно занимается этот транспортер, до сих пор не было известно. Новое исследование показало, что ATP13A2 транспортирует полиамины и обладает наибольшей аффинностью к спермину. Функционирование мутантных вариантов транспортера, известных по связям с нейродегенеративными болезнями, было нарушено. При этом повышается концентрация полиаминов, которые в таком количестве становятся токсичными. — ATP13A2 deficiency disrupts lysosomal polyamine export.
• Биоинженерия, нейробиология. Кортикальные органоиды — это трехмерные культуры клеток, которые, как предполагается, воспроизводят некоторые свойства развивающейся коры головного мозга человека. Новая работа, однако, показала, что в кортикальных органоидах нет такого разнообразия клеточных подтипов, как в настоящей развивающейся коре. При этом обособление клеточных типов в органоидах по крайней мере отчасти затруднялось из-за постоянной активности путей ответа на стресс. Интересно, что имплантация органоидов в кору мышей помогла уменьшить клеточный стресс и дефекты формирования клеточных подтипов. — Cell stress in cortical organoids impairs molecular subtype specification. «Биомолекула»: «Как искусственные модели головного мозга и омиксные технологии пригодятся в борьбе с аутизмом».

Science #367 (6477) + онлайны: модифицированные бактерии для пчел, превентивное лечение рака и генетические особенности африканской шизофрении

• Биоинженерия. Пчелы Apis mellifera очень важны для экологии, потому что опыляют самые разнообразные растения. К сожалению, эти пчелы сейчас страдают от многих инфекций и паразитов, которые угрожают их численности. Ученые по всему миру работают над лекарствами для пчел, но пока все методы имеют некоторые недостатки — например они слишком дорогие или дают лишь краткосрочный эффект. Ученые из Техасского университета в Остине предложили еще один метод, который выглядит достаточно перспективным, — генетически модифицированные бактерии кишечной микрофлоры пчел. С помощью таких бактерий у пчел удавалось запускать РНК-интерференцию, благодаря которой они успешно боролись с паразитическими клещами Varroa. — A microbiome silver bullet for honey bees, Engineered symbionts activate honey bee immunity and limit pathogens. «Биомолекула»: «На пути к развитому социуму пчелы преодолевали разные генетические тернии», «Танцующий с пчелами», «Суперорганизмы».
• Клеточная биология. В последние десять лет в клеточной биологии было сделано много важных открытий. Два особенно примечательных в области компартментализации: во-первых, мембранные органеллы могут взаимодействовать непосредственно друг с другом через специальные контакты, а не через везикулы; во-вторых, одновременно с мембранными органеллами в клетках существуют и немембранные, такие, как P-тельца и стресс-гранулы. Кроссовер-эпизод не заставил себя долго ждать — оказалось, эндоплазматический ретикулум образует прямые контакты с немембранными органеллами — рибонуклеопротеиновыми гранулами. — Liquid but not contactless, Endoplasmic reticulum contact sites regulate the dynamics of membraneless organelles. «Биомолекула»: «Разделяй и властвуй: роль разделения фаз в жизни клетки».
• Нейробиология, иммунология. Общим у самых распространенных нейродегенеративных заболеваний — таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и инсульт, — оказывается постоянно повышенная активность микроглии. Авторы новой работы изучили механизм, через который микроглия следит за состоянием нейронов и может реагировать на повреждения. Ученые обнаружили специальные участки для контакта с микроглией на соматической мембране нейронов. Молекулярный состав этих участков был связан с передачей сигнала в митохондриях. — Monitoring neuronal health, Microglia monitor and protect neuronal function through specialized somatic purinergic junctions.
• Нейробиология, молекулярка. Нейроны — это большие и сложно устроенные клетки. Чтобы успевать поставлять новые белки в синапсы, отдельные системы синтеза, состоящие из мРНК и рибосом, располагаются близко к ним. Авторы новой работы показали, что на таких местных синаптических производствах большинство мРНК считывается единственной рибосомой. Видимо, это следствие того, что синапсам необходимо множество разнообразных белков, а количество рибосом при этом у них сильно ограничено. Так что выделить по нескольку рибосом на мРНК у синапсов нет возможности. — Monosomes actively translate synaptic mRNAs in neuronal processes. «Биомолекула»: «В полном объеме: синаптические везикулы в трехмерной модели синапса».
• Нейробиология. Часто животным полезно сохранять выученную привычку, даже если соответствующие действия больше не ведут к награде. Такое обучение связано с работой дофаминовых нейронов в полосатом теле. Как показало новое исследование, нейроны, экспрессирующие дофаминовые рецепторы типа 1, могут влиять на активность нейронов с дофаминовыми рецепторами типа 2 и подавлять у них излишнюю пластичность. Это особенно полезно, если информацию нужно сохранять вопреки новым данным. — Local D2- to D1-neuron transmodulation updates goal-directed learning in the striatum. «Биомолекула»: «Дофаминовые болезни», «Цели и вознаграждения искажают карту пространства в мозге».
• Генетика. До сих пор генетику шизофрении изучали в основном на людях европейского и азиатского происхождения. Авторы нового исследования дополнили их данные экзомами 1800 африканцев из популяции Коса. Из этих испытуемых шизофрения была диагностирована примерно у половины. В целом генетический профиль африканцев, связанный с шизофренией, напоминал описанный для европейцев. Но, как и следовало ожидать, генетическая вариабельность у африканцев оказалась выше. — Genetics of schizophrenia in the South African Xhosa. «Биомолекула»: «“Метаболизм и шизофрения”: поиск ассоциаций удается вузам России».
• Молекулярка. N⁶-метиладенозин (m⁶A) — самая распространенная модификация мРНК у эукариот. Как показало новое исследование, m⁶A играет важную роль и в контроле над транскрипцией. Эти модификации котрансляционно добавляются ко многим регуляторным РНК, ассоциированным с хромосомами (carRNAs). Если эти модификации удаляли, транскрипция усиливалась за счет повышения доступности хроматина. — N⁶-methyladenosine of chromosome-associated regulatory RNA regulates chromatin state and transcription.
• Рак. В некоторых случаях удается отследить клетки, которые движутся к состоянию злокачественности, но еще его не достигли. Как оказалось, от таких предраковых клеток можно избавиться методами терапии рака. Так, у мышей, предрасположенных к острому миелоидному лейкозу, с помощью эпигенетической терапии удалось подавить обновление миелоидных клеток-предшественников, которое у этих животных предваряет развитие рака. — Therapeutic targeting of preleukemia cells in a mouse model of NPM1 mutant acute myeloid leukemia.
• Структурка. Комплекс ремоделирования хроматина BAF регулирует структуру и транскрипцию хроматина, а мутации в генах его белков связывают с развитием рака. В новой работе представлена структура комплекса BAF, связанного с нуклеосомой. Нуклеосому комплекс зажимает между своими Base-модулем и АТФазным модулем. — Structure of nucleosome-bound human BAF complex. «Биомолекула»: «Организовать геном: запутанная история гипотез и экспериментов», «Новый взгляд на геном: не просто цепочка генов, а трехмерная сеть, интегрирующая функциональные домены ядра».
• Структурка. Ингибиторы переноса цепи ВИЧ-интегразой (INSTIs) прописывают пациентам с ВИЧ по всему миру, несмотря на то, что механизм работы таких лекарств не вполне изучен. Авторы новой работы представили структуры двух лекарств из группы INSTIs, а также вирусной интегразы, которая служит их мишенью. Как оказалось, мутации Q148H/G140S изменяют расположение иона магния в активном центре фермента, что плохо влияет на связывание INSTI. Однако лекарства второго поколения больше полагаются на связывание с белковой основой фермента, и перемещения иона магния им не так критичны. — Structural basis of second-generation HIV integrase inhibitor action and viral resistance. «Биомолекула»: «СПИД: как ВИЧ разрушает нашу иммунную систему».
• Физиология. После инсульта развивается отек мозга, на который приходится часть от общего ущерба, вызванного инсультом. Жидкость накапливается из-за повышения концентраций ионов, и раньше думали, что она поступает в основном по сосудам. Однако авторы новой работы показали, что отек формирует спинномозговая жидкость, в основном поступающая через периваскулярные пространства. Так происходит из-за ишемического распространения деполяризации, при котором сосуды сужаются, а периваскулярные пространства, наоборот, расширяются. — Cerebrospinal fluid influx drives acute ischemic tissue swelling.