Прошлое и будущее биомедицинской лаборатории

Партнер этой публикации — компания «Аламед» — занимается поставками высокотехнологичного оборудования для биотехнологических и фундаментальных проектов в области Life Sciences. Компания имеет в своем портфеле пять основных направлений: геномика, протеомика, биотехнология, клеточные и микрочиповые технологии, а также полный набор сопутствующего лабораторного оборудование и расходных материалов.

Компания «Аламед» обеспечивает сервисную и аппликационную поддержку предоставляемого оборудования, а также оказывает своим клиентам методическую помощь.

В этой статье (а может, в этом комиксе) мы постарались перечислить и описать основные тенденции, которые меняют облик лаборатории уже сегодня.

Специализация

Технологии «производства/подготовки/подбора» реагентов для выполнения эксперимента занимают всё меньше места в жизни научных лабораторий. Обычно выделение и очистка биологических препаратов требуют кропотливой и длительной работы и контроля на каждой стадии процесса. Современные лаборатории предпочитают экономить время и передавать высокотехнологические процессы получения специфических белков, антител, праймеров [1], [2] и т.п. на аутсорс специализированным коммерческим компаниям с отлаженными процедурами контроля качества. Это позволяет не только экономить время, но и повышать воспроизводимость экспериментов, сравнивать результаты, полученные разными лабораториями (с использованием одних и тех же клеточных культур и антител).

Стандартизация

Стандартизация — это ключевой фактор, который влияет на воспроизводимость научных экспериментов и повышает надежность данных в научных публикациях [6]. Научное сообщество очень заинтересовано в том, чтобы получать в ходе исследований надежные и воспроизводимые результаты; это увеличивает доверие к науке в целом, требует меньшего времени для внедрения результатов в практику (так как не придется ставить «эксперимент, чтобы подтвердить эксперимент») и экономит человеческие и временные ресурсы. Чем сложнее процессы настройки прибора и подготовки необходимых реактивов (и чем больше разница в квалификации исполнителей эксперимента), тем больше риск того, что один и тот же протокол даст разные результаты на приборах одной и той же модели, стоящих в разных лабораториях.

Эта тревожная тенденция приводит к очень большим разбросам в результатах экспериментов, и позволяет обнаружить только очень существенные отличия, тогда как более тонкие эффекты остаются «за бортом».

Простота

Один из главных трендов в современном мире — всё бóльшая простота получения данных. Технически сложные приборы перестают быть сложными для пользователя. Упрощаются интерфейсы приборов и программ, разработчики стараются настроить панель управления под человека, а не обучить человека управлению прибором. Упрощаются алгоритмы работы с приборами: сменить протокол эксперимента можно в пару кликов. Можно сказать, что сам процесс подготовки и преднастройки перестает существовать; это заметно упрощает жизнь исследователю, поскольку он может сосредоточиться на превращении своих идей в научные результаты без раздражающего технического аспекта.

По большому счету, простота работы с научными приборами приближается к работе со смартфоном — пользователю достаточно пройти простые процедуры по установке необходимых компонентов, а затем прибор самостоятельно выполнит остальную работу без излишних уточнений и настроек.

Облачные технологии

Еще один тренд — беспроводное подключение приборов к компьютерам и интернету. И если к глобальному подключению (супер)компьютеров к сетям мы давно уже привыкли [9], то насчет прочих научных приборов это всё еще в новинку. Современные приборы передают данные на компьютеры через универсальные порты или по сети Wi-Fi. Уже сейчас есть приборы, которые могут присылать данные о ходе эксперимента через приложение прямо на смартфон или планшет. На самóм приборе находится только кнопка включения (и то не всегда), а управление и настройка, выбор протокола эксперимента и параметров измерения осуществляются через приложение, установленное в смартфоне.

В будущем у каждого прибора будет свое приложение, которое позволит обмениваться данными между лабораториями, будет публиковать новости, советы и обновления протоколов исследования, сообщать, когда что-то идет не так и обеспечивать круглосуточную прямую связь с консультантами и инженерами. Но даже возможность посмотреть, как идет эксперимент и поменять настройки, находясь за сотню километров от лаборатории, дает исследователю большую свободу.

Время/скорость

Рутинные процессы в любой человеческой деятельности — источник всевозможных ошибок. Проблема эта давно известна — мы просто не созданы для того, чтобы день за днем делать что-то в автоматическом режиме с высокой точностью (например, хирурги продолжают забывать инструменты внутри пациента, хотя за этим стараются тщательно следить). Мозг человека заточен скорее на восприятие чего-то нового и необычного — длительные монотонные задачи, требующие концентрации внимания, сильно утомляют и приводят к ошибкам, которые приходится исправлять, потому что не удается проконтролировать.

На наше счастье, многие шаблонные ежедневные процессы в научной лаборатории теперь можно поручить приборам, а не лаборантам. В то время как современные производства роботизируются, а «умные дома» следят за домашним хозяйством, системы искусственного интеллекта и автоматизации проникают и в научные лаборатории. Это позволяет снизить объем рутинных операций для ученых и увеличить качество проведения многих стандартных процедур. Люди могут уделять больше времени творческим аспектам научной работы, анализировать полученные данные, формулировать новые гипотезы и интересные идеи вместо того, чтобы перепроверять каждый этап эксперимента на предмет возможных ошибок.

Миниатюризация приборов

Так же, как и электроника, научные приборы постоянно совершенствуются и уменьшаются в размерах. Компактные приборы не просто занимают меньше места, но и становятся мобильнее (как ноутбуки по сравнению со стационарными компьютерами); такое оборудование можно использовать в разных точках планеты в ходе полевых исследований или просто взять с собой на время стажировки в другой лаборатории.

Крупные механические детали заменяют на микроскопические электронные, они обеспечивают более высокую точность измерений (хотя и подвержены бóльшему износу); высокая чувствительность позволяет работать с образцами очень малого объема, приборы тратят меньше энергии, работают тише и занимают меньше (и еще меньше) места. Центрифуги, спектрофотометры и секвенаторы из громоздких шкафов превращаются в изящные коробочки (и даже флешки [11]), которые прекрасно помещаются на небольшой полке или в углу стола. В прошлом объем реактивов для исследований исчислялся миллилитрами — современные приборы работают с микролитровыми объемами (а некоторые реактивы добавляются в количестве сотен нанолитров).

Некоторые процессы уже сейчас можно изучать на уровне одной или нескольких клеток [12]. Это позволяет реализовывать новые схемы экспериментов, которые могут учитывать индивидуальные особенности отдельных клеток и оценивать различия между ними, например, при изучении роста и эволюции раковых опухолей.

Увеличение объема данных. Нетворкинг

Объем данных, которые необходимо учитывать или использовать в исследовании, постоянно увеличивается. Это касается как результатов предшествующих исследований в данной области, так и знаний о геномах, метаболизме, регуляторных белках и т.п., которые могут оказывать влияние на изучаемые явления. Кроме того, появилась и активно развивается биоинформатика [13–16] — новая самостоятельная дисциплина, основанная на анализе и изучении накопленных данных о геномах [11], [17], протеомах [18], метаболомах и липидомах [19] различных организмов.

Исследования всё чаще проводят в коллаборациях — при сотрудничестве коллективов нескольких лабораторий, иногда расположенных в разных концах света. Некоторые исследования, — например, расшифровка геномов древних людей и сопоставление их с геномами современных людей по всему земному шару [20–22], — требуют усилий сотен ученых в десятках лабораторий по всему миру. Каждый коллектив выполняет небольшой этап или изучает небольшую долю всех образцов, участвующих в исследованиях. В этой связи необходимо контролировать надежность получаемых данных — например, соответствие протоколов исследований, степени очистки реагентов, точность приборов. В некоторых областях — например, в исследованиях фМРТ — данные, полученные на приборах различных марок и моделей, крайне сложно сопоставлять. Накапливающиеся базы знаний делают неизбежным развитие новых подходов к анализу данных, искусственного интеллекта, глубокого обучения и нейронных сетей — люди просто не в состоянии удерживать в голове весь объем информации и оперировать таким количеством переменных. Эпоха больших облачных данных, собранных в базы знаний со сложной многослойной структурой, и маленьких портативных приборов, которые позволяют получить доступ к ним из любой точки земного шара, приходит в жизнь ученых и меняет ее на наших глазах.

Коллекция забавных фактов — вместо заключения

1. В 2001 году стоимость секвенирования генома человека составляла около 1 млн долларов. В 2015 году цена секвенирования индивидуального генома приблизилась к 1000 долларов [23]. В 2017 году компания Illumina объявила о намерении снизить стоимость секвенирования до каких-то 100 долларов.
2. Если 100 лет назад в год выходило около 3000 биомедицинских публикаций, то сейчас это число перевалило за миллион.
3. Число публикаций, сделанных в сотрудничестве с коллективами из других стран, также растет. С 2000 до 2013 года этот показатель вырос почти в два раза.
4. Лазеры, использующиеся в Blue-Ray проигрывателях, — это те же самые лазеры (и та же технология анализа сигнала), что и в сортерах SONY Biotechnology.
5. Технология получения моноклональных антител разработана в 1975 году [24]. В 1986 году выпущено первое лекарство на базе мышиных антител. Сейчас на действующем рынке терапевтических моноклональных антител зарегистрировано 82 препарата, из них 17 — в 2017 году [25].
6. На стадии доклинических исследований в 2017 году находилось более 4000 препаратов моноклональных антител.
7. В 2017 г. зарегистрированы первые персонализированные препараты на основе CAR-T клеток для лечения онкогематологических заболеваний [26], [27].
8. Процессор iPhoneX в 100 раз мощнее процессора марсохода Curiosity.
9. Из пяти научных модулей, которые работают на МКС, два — «Поиск» и «Рассвет» — российские. Последний, шестой модуль «Наука», еще не запущенный в космос, также будет российским.
10. Миниатюризация отдельных блоков приборов, по всей видимости, уже достигла возможного предела, упершись в размеры отдельных молекул. В 2011 году исследователи сообщили о создании электрического мотора, представляющего собой одну-единственную молекулу [28]: молекула бутилметилсульфида способна передвигаться по медной поверхности за счет энергии пучка электронов. В 2016 году за разработку молекулярных машин вручена Нобелевская премия [29].

Литература

1. 12 методов в картинках: генная инженерия. Часть II: инструменты и техники;
2. Биотехнология антител;
3. Краткая история открытия и применения антител;
4. Антитело: лучший способ распознать чужого;
5. 12 методов в картинках: иммунологические технологии;
6. Мечты о воспроизводимости;
7. 12 методов в картинках: проточная цитофлуориметрия;
8. Флуоресцентные репортеры и их молекулярные репортажи;
9. Наука витает в облаках;
10. 12 методов в картинках: клеточные технологии;
11. Нанопоровое секвенирование: на пороге третьей геномной революции;
12. Секвенирование единичных клеток (версия — Metazoa);
13. 12 методов в картинках: «сухая» биология;
14. Я б в биоинформатики пошёл, пусть меня научат!;
15. Вычислительное будущее биологии;
16. «Омики» — эпоха большой биологии;
17. 12 методов в картинках: секвенирование нуклеиновых кислот;
18. 12 методов в картинках: протеомика;
19. Исследовательская группа Филиппа Хайтовича, или Как биологи работают с большими массивами данных;
20. Древняя ДНК: привет из прошлого;
21. Мамонты, кости и лекарственная устойчивость: новые технологии позволяют изучать эволюцию возбудителей инфекционных заболеваний;
22. Секретное оружие конкисты;
23. Технология: $1000 за геном;
24. Моноклональные антитела;
25. Краткая история открытия и применения антител;
26. От слов к делу: технологию CRISPR-Cas впервые применили для лечения онкозаболеваний;
27. CAR-T-клетки, получаемые in situ (in vivo), — путь к удешевлению и широкодоступности технологии?;
28. Heather L. Tierney, Colin J. Murphy, April D. Jewell, Ashleigh E. Baber, Erin V. Iski, et. al.. (2011). Experimental demonstration of a single-molecule electric motor. Nature Nanotech. 6, 625-629;
29. Наноавтомобиль, молекулярный лифт и искусственные мышцы — названы лауреаты Нобелевской премии по химии 2016.