Конкурс «Био/Мол/Текст»-2022/2023

Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «Био/Мол/Текст»-2022/2023.

Партнер номинации — компания SkyGen: передовой дистрибьютор продукции для life science на российском рынке.

---

«Книжный» спонсор конкурса — «Альпина нон-фикшн»

Что это? Кто эти люди? [Актуальность и проблематика]

Всем известные электронные сигареты, которые зачастую можно видеть как в руках, так и во ртах современной молодежи, с научной точки зрения относятся к электронным системам доставки никотина (ЭСДН). Современный ассортимент так называемых «дудок» включает в себя более 460 брендов с более чем 8000 вкусами, от стандартного ментола до более экзотических — и потому востребованных — вкусов фруктов, ягод, напитков и сладостей [1].

Польза электронных сигарет в том, что они менее токсичны и реже вызывают зависимость, и поэтому их считают более «здоровой» альтернативой табаку. Поэтому их используют в целях прекращения или сокращения табакокурения, однако наиболее часто причиной «повейпить» является банальное любопытство, влияние окружения, высокая ценовая доступность или привлекательные вкусовые качества. Помимо этого, электронные сигареты могут выполнять функцию ингаляторов для определенных субстанций, таких как каннабис, витамины или травяные экстракты [1]. В таком случае их наиболее корректно называть электронными системами доставки продуктов, не являющихся никотином (ЭСДПН). Тем не менее, вопрос об опасности (или безопасности) электронных сигарет для здоровья человека всё еще остается открытым во многих аспектах.

Кто ты, без своего костюма? [Принципиальная схема электронной сигареты]

Чтобы иметь представление о процессах, протекающих в процессе «парения», рассмотрим подробнее внутреннее устройство электронной сигареты. Как правило, она включает в себя картридж, заправленный жидкостью (в просторечии «жижа»), нагревательный элемент и литиевую батарею. В результате последовательных быстрых операций нагревания и охлаждения жидкости она образует аэрозоль. Нагревание ее в картридже происходит под действием протекающего через спираль в нагревательном элементе электрического тока, который генерируется батареей. Данный процесс инициируется либо автоматически при вдыхании посредством воздушного датчика, либо вручную путем нажатия кнопки, находящейся на корпусе электронной сигареты (рис. 3) [1], [2].

«Повейпить» можно из трех основных поколений «дудок», различающихся по строению и функционалу (рис. 4).

Устройства первого поколения, активируемые давлением вдыхаемого воздуха, внешне и по функционалу напоминают табачные сигареты. Их характерная черта — наличие заменяемых батарей и картомайзеров — предварительно наполненных картриджей, окружающих нагревательный элемент (рис. 5).

Второе поколение электронных сигарет имеет гораздо более емкие литиевые батареи и нагревательные элементы, а также содержит так называемые клиромайзеры — восполняемые картриджи с жидкостью. Внешне они существенно крупнее сигарет первого поколения и меньше на них похожи (рис. 5).

К третьему поколению относятся более персонализированные устройства с настраиваемыми напряжением и сопротивлением электрической сети, а также мощными батареями (рис. 5). В них можно особой кнопкой предварительно активировать нагревание и испарение жидкости, поэтому при их использовании поддерживается более высокая концентрация никотина в плазме крови и «вштыривает» сильнее, однако при этом наблюдается гораздо более слабая абсорбция никотина по сравнению с табачными сигаретами. Исследования показывают, что электронные сигареты с 18 мг/мл никотина в составе жидкости за 35 минут обеспечивают достижение такой же его концентрации в плазме крови, которая достигается всего за 5 минут при использовании табачных аналогов. Однако, справедливости ради, достижение такой концентрации при «парении» из устройства первого поколения происходит только через 65 минут [1].

Кулуарные сведения: так ли всё радужно? [Химическая подоплека]

Перейдем, собственно, к источнику опасности электронных сигарет для здоровья человека — к химическому составу «жижи» и основным трансформациям, которым подвергаются ее компоненты в процессе «парения» и в результате ее вдыхания в организм.

Жидкости для курения могут различаться по концентрации никотина, значениям рН и присутствию определенных добавок, но в ее состав неизменно входят увлажнители (как правило, это пропиленгликоль и/или глицерин), никотин и ароматизаторы. Концентрация никотина в таких смесях варьирует от 0 до 24 мг/мл, максимально — до 36 мг/мл (18 мг/мл в среднем, что значительно выше, чем в табачных сигаретах, которые содержат в среднем 12 мг никотина [1]). Но несмотря на это, как уже упоминалось, концентрация никотина в плазме крови при использовании электронных сигарет действительно возрастает медленнее, чем в случае табачных.

Однако самое неприятное — не никотин: в ходе термического разложения полиолов — пропиленгликоля и глицерина — в составе жидкости для «парения» происходит образование токсичных для человеческого организма соединений. В частности, при окислении пропиленгликоля по вторичной и первичной гидроксильной группам образуются гидроксиацетон и метилглиоксаль, а в результате дегидратации пропиленгликоля получается аллиловый спирт (рис. 7). Альтернативный путь дегидратации пропиленгликоля состоит в образовании сначала пропиленоксида, а затем пропаналя. Следует отметить, что термическое разложение метилглиоксаля приводит к образованию ацетальдегида и формальдегида [3]. При этом деградация пропиленгликоля до формальдегида протекает при очень высоких температурах, которые особенно характерны для устройств третьего поколения, в состав которых входят «танки» (они же «баки»).

В то же время, в ходе дегидратации глицерина образуются акролеин и глицидол. Побочными продуктами термического разложения глицерина также могут быть ацетальдегид и аллиловый спирт (рис. 7) [3]. Проникая в организм, ацетальдегид ковалентно связывается с белками, в частности, с участвующим в делении гепатоцитов тубулином и ферментами печени, вызывая нарушение ее функций. Он также связывается с глутатионом и стимулирует перекисное окисление липидов, что провоцирует образование в организме злокачественных опухолей [4]. При окислении аллилового спирта в организме человека образуется вышеупомянутый токсичный акролеин, способный связываться с тиольными SH-группами белков, а также окислять липидные молекулы. Это приводит к необратимым структурным модификациям клеточных структур и в конечном итоге — к гибели клетки [5].

Еще один важный источник токсичных веществ, присутствующий в жидкости для «парения», был обнаружен в далеком 2015 году. Это полуацетали формальдегида, образуемые из пропиленгликоля или глицерина и собственно формальдегида (рис. 7). При этом, согласно данным ядерного магнитного резонанса (ЯМР), образование полуацеталей происходит преимущественно при высоких напряжениях в спирали электронной сигареты (около 5В), тогда как при 3,8 В этих продуктов в аэрозолях найдено не было [6]. В отличие от газообразного формальдегида, полуацетали пропиленгликоля и глицерина вдыхаются «парящим» подростком или взрослым в составе капель аэрозоля и поэтому более интенсивно накапливаются в дыхательных путях. Опасны аэрозоли тем, что ксенобиотики эффективнее проникают в организм в жидкой фазе капель аэрозоля, чем в составе паров.

Помимо вышеупомянутых альдегидов, их полуацеталей, кетонов, спиртов и эпоксидов, в состав вдыхаемых аэрозолей также входят продукты термического разложения минорных компонентов жидкостей для «парения», в том числе ароматизирующих добавок. К последним относятся, к примеру, чужеродные для человеческого организма 1,2-пропандиамин, метилпропионат, индол, 1-метилпропиловый эфир пропановой кислоты, 1-метокси-2-пропилацетат, 3-гексен-1-ол, диацетил [7]. В состав аэрозолей электронных сигарет также входят никотин и сопутствующие ему вещества (которые есть и в сигаретном дыме), к которым относятся N-нитрозоникотин, N-нитрозоанабазин, котинин, анабазин, миозмин (рис. 8) [2]. Они являются агонистами никотиновых ацетилхолиновых рецепторов и поэтому оказывают схожее с никотином действие на организм. В аэрозолях также установлено присутствие частиц токсичных для организма тяжелых металлов, таких как свинец, медь, хром и никель [1]. Они попадают в аэрозоль в процессе контакта металлических компонентов электронки с жидкостью для «парения» при сильном разогреве устройства, а их содержание во вдыхаемом аэрозоле зависит от используемых для изготовления сигареты материалов и контроля их качества [8].

Важно подчеркнуть, что на объемы выделения токсичных веществ в составе аэрозоля, вдыхаемого человеком, оказывают непосредственное влияние особенности устройства и функционирования используемой электронной сигареты, в частности, сила тока, генерируемого батареей, а также напряжение и сопротивление в спирали нагревательного элемента, которые определяют температуру образующегося пара в составе аэрозоля [3]. Присутствие в нем токсичных веществ (альдегидов, гидроксикетонов, эпоксидов, спиртов) обусловлено в основном реакциями термического разложения исходных компонентов жидкости. Так, свободнорадикальная дегидратация глицерина при температуре около 600 ^oC приводит преимущественно к образованию токсичных альдегидов: акролеина, формальдегида, ацетальдегида [7]. Поэтому их содержание может быть уменьшено путем снижения температуры пара. Кроме того, к повышенному содержанию токсинов во вдыхаемом аэрозоле может приводить накопление на поверхности спирали нагревательного элемента полимерных продуктов. С этим можно бороться, регулярно заменяя нагревательный элемент в составе электронной сигареты [3].

Это программа «Сдохни или умри»! [Влияние электронных сигарет на здоровье человека]

Токсичность электронных сигарет исследовали путем определения активности цитохромов P450 в легочной ткани модельных организмов — крыс. Вообще, доклинические исследования электронных сигарет проводятся в несколько этапов. Первоначально in silico, то есть на компьютерных моделях, изучается химическая структура молекул в составе аэрозолей. Так можно предсказать токсичность отдельных веществ, чтобы затем перейти к этапу in vitro исследований на изолированных клетках тканей, на которые воздействуют аэрозолем, тем самым подтверждая или опровергая уже имеющиеся данные о токсичности химического вещества. И только после этого можно перейти к стадии in vivo испытаний, которые проводятся на отдельных модельных организмах: крысах, мышах, кроликах, кошках, собаках, минипигах — и даже свиньях и овцах [9].

В данном случае в ходе доклинических in vivo исследований наблюдалось существенное увеличение активности цитохромов CYP1A1/2, CYP2B1/2, 2C11, CYP3A в клетках легочной ткани при вдыхании крысами аэрозолей электронных сигарет.

Известно, что CYP1A1/2 участвует в метаболизме попавших в легкие полихлорированных бифенилов, ароматических аминов, диоксинов и полициклических ароматических углеводородов; CYP2B1/2 отвечает за активацию олефинов и галогенированных углеводородов; цитохром 2C11 метаболизирует нитрозамины и микотоксины; а CYP3A — гексаметил-фосфамид и нитрозамины [7]. Возросшая активность перечисленных CYP-зависимых монооксигеназ может способствовать возникновению в организме злокачественных новообразований, поскольку они стимулируют продукцию свободных радикалов — активных форм кислорода (рис. 10). Кроме того, радикалы могут образовываться при термическом инициировании свободнорадикальных реакций дегидратации глицерина и пропиленгликоля. Кстати, образование в клетках свободных радикалов можно зафиксировать методом электронного парамагнитного резонанса (ЭПР) [7].

В свою очередь, избыток в живых клетках активных форм кислорода приводит к оксидативному стрессу (рис. 10). Происходит необратимое изменение структуры и свойств макромолекул: повреждаются клеточные белки, липиды и ДНК, нарушается функционирование антиоксидантных ферментов. В ходе исследований действительно было обнаружено значительное снижение активности ферментов, таких как каталаза, DT-диафораза и супероксиддисмутаза. Антиоксидантная активность ферментов исследовалась итальянскими учеными Donatella Canistro с соавторами из Болонского университета при помощи метода FRAP (Ferric reducing antioxidant power — тест на железовосстанавливающую антиоксидантную активность) с целью изучения мутагенности и канцерогенности паров электронок [7]. Кроме того, в клетках легочной ткани крыс происходило уменьшение активности глутатион-S-трансфераз, ответственных за детоксикацию ксенобиотиков в организме, а также увеличение содержания в клеточной ДНК 8-оксо-2’-дезоксигуанозина — модифицированного в ходе свободнорадикальных реакций гуанозина. Он является маркером оксидативного стресса и канцерогенеза. Подтверждением оксидативного стресса также может служить увеличение содержания в плазме крови крыс этерифицированного холестерина, общего холестерина и триглицеридов, установленное методом газовой хроматографии / масс-спектрометрии (ГХ-МС) после воздействия на их организм аэрозоля электронных сигарет [7].

Более того, в процессе курения электронных сигарет наблюдается уменьшение частоты сердечных сокращений и увеличение вариабельности сердечного ритма, в том числе вследствие присутствия во вдыхаемых аэрозолях акролеина и формальдегида. Компоненты аэрозолей способны замедлять реполяризацию желудочков сердца и увеличивать его атриовентрикулярную проводимость, вызывая аритмию и желудочковую тахиаритмию [10]. Такие физиологические изменения могут быть объяснены проаритмическими эффектами стимуляции мускариновых рецепторов, происходящей в результате нарушения функций автономной нервной системы при избыточном поступлении никотина в организм (рис. 10) [10]. Однако следует учитывать, что снижение частоты сердечных сокращений, обусловленное, к примеру, акролеином, может быть отчасти скомпенсировано наличием в жидкости для «парения» никотина: он способствует выбросу норадреналина в синаптическую щель и способен снижать брадиаритмический эффект [11]. Таким образом, электронки оказывают в некотором смысле двоякое воздействие на сердечно-сосудистую систему.

Что касается жидкостей для «парения» со вкусом ментола, то они характеризуются наибольшей кардиотоксичностью, поскольку при их термической деградации из ментола образуется в четыре раза больше бензола и вдвое больше толуола по сравнению с обычными электронками [10].

Не стоит также забывать о том, что в состав жидкостей для «парения» входит небезызвестный никотин. Он активирует никотиновые α₄β₂-рецепторы нейронов и запускает симпатическую нервную систему, вызывая повышение артериального давления и частоты сердечных сокращений и сужение кровеносных сосудов, вплоть до спазма [11], [12]. Более того, повышается тревожность за счет того, что никотин стимулирует выработку надпочечниками глюкокортикоидов. Подавляя иммунитет и провоцируя локальную гипоксию вследствие сужения кровеносных сосудов, никотин повышает риск разрастания раковых клеток [12]. Более того, он оказывает особенно сильное влияние на функционирование нервной системы в подростковом возрасте. В этот период происходит структурная реорганизация и активное развитие таких областей головного мозга, как префронтальная кора, миндалевидное тело и прилежащее ядро, регулируемое никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами [13]. Агонистом последних является никотин, поэтому как курение табачных сигарет, так и «парение» приводит к нарушению функций восприятия, обучения, запоминания и системы вознаграждения в головном мозге, а также увеличивает вероятность возникновения зависимости в дальнейшем (рис. 10). Дело в том, что к формированию никотиновой зависимости приводит замена ацетилхолина на никотин в центре удовольствия в головном мозге. Никотин гораздо стабильнее ацетилхолина и поэтому приводит к более длительной стимуляции данного центра. Напомним, что концентрация никотина в плазме крови при использовании электронных сигарет возрастает медленнее, чем в случае табачных, поэтому зависимость в отношении электронок развивается реже. Стоит помнить и о синдроме отмены, который заключается в потере концентрации, тревожности, депрессии, бессоннице и повышенном аппетите при отказе от употребления никотина [14].

Букет неблагоприятных физиологических изменений, которые вызывают электронки, дополняет «болезнь вейперов», она же EVALI (e-cigarette, or vaping, product use associated lung injury). К февралю 2020 года было зафиксировано более 2800 случаев госпитализации и 68 смертей, вызванных этим заболеванием. Причиной развития «болезни вейперов» является токоферола ацетат — активная форма витамина Е, которую добавляют жидкости для «парения» в качестве загустителя. Амфифильная молекула включается в бислой фосфолипидов, составляющих мембраны клеток легких, тем самым нарушая функции сурфактанта — пленки на внутренней поверхности альвеол. В частности, повышается поверхностное натяжение на границе жидкость—газ и увеличивается проницаемость сурфактанта, что может инициировать целый каскад воспалительных реакций в легочной ткани. Кроме того, химические реакции термической деструкции токоферола ацетата на данный момент исследованы недостаточно, поэтому причины его негативного влияния на организм могут также крыться здесь [15]. Симптомы «болезни вейперов» включают в себя кашель, одышку, боль в груди, лихорадку, диарею, тошноту, рвоту, учащенное сердцебиение, учащенное неглубокое дыхание. Из-за того, что симптомы заболевания во многом схожи с пневмонией и вирусом гриппа, его своевременная диагностика существенно затрудняется.

Last but not least: электронки также вызывают всем известную хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ). В 2019 году она послужила причиной смерти ни много ни мало 3,23 млн человек по всему миру. Болезнь может развиться вследствие хронического воздействия на дыхательные пути токсичных газообразных веществ и мелкодисперсных частиц при вдыхании как табачного дыма, так и аэрозолей электронных сигарет в ходе активного и/или пассивного курения. Это приводит к необратимому расширению дыхательных путей, подобно «раздуванию» легких при эмфиземе, частичному разрушению тканей легкого, а также воспалению, отеку и — наоборот — непроходимости дыхательных путей из-за выделяющейся мокроты [16]. К симптомам ХОБЛ относятся хронический кашель (часто с выделением мокроты), одышка или затрудненное дыхание, повышенная утомляемость. Однако с некоторой долей скептицизма следует отметить, что существуют также исследования, подтверждающие долгосрочный благоприятный эффект электронных сигарет на развитие симптомов ХОБЛ у табакокурильщиков, перешедших на электронки [17].

Мне так этот кринж нравится, я не хочу, чтобы он заканчивался! [Заключение]

В заключение всего вышесказанного мы (рис. 12) сочли необходимым сослаться на ВОЗ. Итак, электронные системы доставки никотина и продуктов, не являющихся никотином, не безвредны. Безусловно, к настоящему времени проведено немалое количество исследований токсикологических эффектов электронных сигарет и установлены определенные закономерности их негативного воздействия на сердечно-сосудистую и нервную системы и внутриклеточный гомеостаз. Однако долгосрочные последствия использования ЭСДН и ЭСДПН до сих пор не выяснены, что пока не позволяет получить полное представление о соотношении риска и пользы этих устройств. Поэтому на данный момент наиболее правильным с точки зрения сохранения жизни и здоровья представляется либо воздержание от их использования, либо в известной степени осмотрительное отношение «парящего» к процессу «парения», пока ученые не снабдят трудящихся и обывателей исчерпывающим изложением научных фактов о (без)опасности электронных сигарет.

Глоссарий

• Вейпить — курить электронную сигарету.
• Вштыривать — вызывать желаемый эффект.
• Дудка — электронная сигарета.
• Жижа — жидкость, заправляемая в картридж электронной сигареты.
• Парить, парение — курить электронную сигарету, курение электронной сигареты.
• Танк, бак — нагревательный элемент, в котором, помимо самого испарителя, есть резервуар для жидкости.
• Электронка — электронная сигарета.

Литература

1. Darby Lowe, Alexandria S. Coles, Tony P. George, Karolina Kozak. (2019). E-Cigarettes. The Assessment and Treatment of Addiction. 43-56;
2. Bashir M. Rezk, Suresh C. Sikka, Wayne J.G. Hellstrom. (2018). Effects of Electronic Cigarettes on Men’s Reproductive and Sexual Health. Bioenvironmental Issues Affecting Men's Reproductive and Sexual Health. 483-494;
3. Mohamad Sleiman, Jennifer M. Logue, V. Nahuel Montesinos, Marion L. Russell, Marta I. Litter, et. al.. (2016). Emissions from Electronic Cigarettes: Key Parameters Affecting the Release of Harmful Chemicals. Environ. Sci. Technol.. 50, 9644-9651;
4. CHARLES S. LIEBER. (1988). Metabolic effects of acetaldehyde. Biochemical Society Transactions. 16, 241-247;
5. Atzori L., Dore M., Congiu L. (1989). Aspects of allyl alcohol toxicity. Drug Metabol. Drug. Interact. 7, 295–319;
6. James C. Salamanca, Jiries Meehan-Atrash, Shawna Vreeke, Jorge O. Escobedo, David H. Peyton, Robert M. Strongin. (2018). E-cigarettes can emit formaldehyde at high levels under conditions that have been reported to be non-averse to users. Sci Rep. 8;
7. Donatella Canistro, Fabio Vivarelli, Silvia Cirillo, Clara Babot Marquillas, Annamaria Buschini, et. al.. (2017). E-cigarettes induce toxicological effects that can raise the cancer risk. Sci Rep. 7;
8. Monique Williams, Amanda Villarreal, Krassimir Bozhilov, Sabrina Lin, Prue Talbot. (2013). Metal and Silicate Particles Including Nanoparticles Are Present in Electronic Cigarette Cartomizer Fluid and Aerosol. PLoS ONE. 8, e57987;
9. От живого к неживому. Доклинические исследования сегодня и завтра;
10. Alex P. Carll, Claudia Arab, Renata Salatini, Meredith D. Miles, Matthew A. Nystoriak, et. al.. (2022). E-cigarettes and their lone constituents induce cardiac arrhythmia and conduction defects in mice. Nat Commun. 13;
11. Holly R. Middlekauff. (2020). Cardiovascular effects of electronic cigarettes. Nat Rev Cardiol. 17, 379-381;
12. Никотин как алкалоид;
13. Vania Modesto-Lowe, Camille Alvarado. (2017). E-cigs . . . Are They Cool? Talking to Teens About E-Cigarettes. Clin Pediatr (Phila). 56, 947-952;
14. Не хотим никотин, или кратко и емко о курении;
15. Lydia Winnicka, Mangalore Amith Shenoy. (2020). EVALI and the Pulmonary Toxicity of Electronic Cigarettes: A Review. J GEN INTERN MED. 35, 2130-2135;
16. Hongwei Han, Guangda Peng, Maureen Meister, Hongwei Yao, Jenny J. Yang, et. al.. (2021). Electronic Cigarette Exposure Enhances Lung Inflammatory and Fibrotic Responses in COPD Mice. Front. Pharmacol.. 12;
17. Ricardo Polosa, Jaymin B Morjaria, Umberto Prosperini, Barbara Busà, Alfio Pennisi, et. al.. (2020). COPD smokers who switched to e-cigarettes: health outcomes at 5-year follow up. Therapeutic Advances in Chronic Disease. 11, 204062232096161.