Старение и долголетие

Цикл статей, задуманных в рамках спецпроекта «биомолекулы» для фонда «Наука за продление жизни».

В этом цикле рассмотрим общие проблемы старения клеток и организмов, научные подходы к долголетию и продлению здоровой жизни, связь сна и старения, питания и продолжительности жизни (обратимся к нутригеномике), расскажем про организмы с пренебрежимым старением, осветим темы (эпи)генетики старения и анабиоза.

Конечно, феномен старения настолько сложен, что пока рано говорить о радикальных успехах в борьбе с ним и даже о четком понимании его причин и механизмов. Но мы постараемся подобрать наиболее интересную и серьёзную информацию о нащупанных связях, модельных объектах, разрабатываемых и уже доступных технологиях коррекции возрастзависимых нарушений.

Краткое содержание спецпроекта освещено в видеоролике «Стареть или не стареть? // Всё как у зверей». Подробности же узнаете из наших статей.

Следите за обновлениями!

Циркадные ритмы, а вместе с ними и сон, могут нарушиться у кого угодно. Достаточно засидеться допоздна за компьютером или перелететь пару тысяч километров с востока на запад (или наоборот). Чуть раньше мы говорили о том, что мутации в «генах внутренних часов» (а значит, и нарушения сна) приводят к проблемам с обменом веществ и, в конечном счёте, могут стать причиной разнообразных заболеваний. Интересно, что у людей старшего возраста одновременно встречаются и нарушения сна, и нарушения метаболизма. Скорее всего, это как-то связано.

Правда и мифы о сне пожилых

Люди старшего возраста часто отмечают у себя дневную сонливость, и поэтому считается, что у них нарушен ночной сон. Однако исследование двух групп (первая — из 30 мужчин и женщин средним возрастом 25 лет, вторая — из 23 средним возрастом 83 года) показало, что пожилые только думают, что испытывают сонливость чаще и сильнее молодёжи [1].

Участники прошли тест на определение частоты периодов скрытой сонливости в течение суток (Multiple Sleep Latency Test). Эта методика направлена на выявление повышенной дневной сонливости, и тестирование по ней проводят обязательно в светлое время суток. В течение целого дня испытуемому 5 раз предлагают заснуть на кровати в затемнённой комнате. С этим заданием нужно справиться за 20 минут. Если испытуемому удалось заснуть, то после 15 минут сна его будят и просят на два часа уйти из комнаты. Если по прошествии двадцати минут заснуть не удалось, из комнаты всё равно надо выйти и зайти в неё через два часа. Во время каждой попытки у участника исследования снимают электроэнцефалограмму, электрокардиограмму, а также замеряют частоту дыхания и сердцебиения. Такой комплексный (полисомнографический) анализ позволяет выявить, сколько времени потребовалось человеку, чтобы заснуть, и в какой стадии сна он пребывал во время очередной попытки.

Результаты для старшей группы получились неожиданными. Во время теста они засыпали так же часто и так же быстро, как молодые. Правда, самим пожилым участникам казалось, что они засыпают быстрее. Получается, 80–90-летние испытывают сонливость не чаще, чем молодые, даже если сами считают иначе.

Сонливость — не единственный параметр сна и бодрствования, и то, что старики на самом деле хотят спать не чаще, чем их внуки, ещё не означает, что между сном этих двух возрастных категорий нет разницы. Различия в нормальных циркадных ритмах у молодых и пожилых, безусловно, имеются. Например, в одном из исследований две группы здоровых добровольцев (18–32 года и 60–75 лет), в течение недели спали дома, но бóльшую часть дня проводили в лаборатории. Каждый день испытуемые отмечали время, когда они ложатся спать и когда просыпаются. Кроме того, раз в полтора часа участникам исследования измеряли температуру тела, а также содержание в моче кортизола и 6-сульфатоксимелатонина. Кортизол часто называют гормоном стресса, так как его особенно много выделяется при сложных жизненных ситуациях. Тем не менее, интенсивность его выработки и в хороших для организма условиях меняется в течение суток. Больше всего кортизола образуется утром сразу после пробуждения — в 8–9 часов. В течение дня его содержание в крови постепенно падает, хотя и неровно: после еды уровень кортизола временно повышается, но не так сильно, как с утра. 6-сульфатоксимелатонин — это продукт обмена мелатонина, основного «циркадного гормона», который больше всего образуется утром незадолго до пробуждения. По суточному изменению концентрации этих двух гормонов можно отслеживать ход циркадных ритмов у человека (рис. 1)

Выяснилось, что молодые испытуемые позже ложатся спать, но быстрее засыпают. Чтобы заснуть, им требуется примерно 45 минут против 95 минут, обычных для пожилых [2]. Пожилые спят в среднем на два часа меньше. Пик концентрации 6-сульфатоксимелатонина и кортизола в моче у представителей старшей возрастной группы наступает раньше по времени суток, чем у молодых. Однако корреляция между изменением содержания двух названных гормонов и временем просыпания и засыпания у людей 60–75 лет немного слабее, чем у людей 18–32 лет. Получается, что у пожилых время сна и бодрствования несколько сдвигается относительно циркадных ритмов.

Известно, что важна не только общая продолжительность сна, но и то, какие его фазы успевают пройти за ночь. Условно сон можно разделить на две фазы, которые сменяют друг друга на протяжении ночи несколько раз:

• быстрый сон (быстроволновый, парадоксальный, стадия быстрых движений глаз — БДГ, rapid eye movement — REM);
• медленный (не-REM-сон; делится на четыре стадии: засыпание, неглубокий сон, глубокий сон, дельта-сон).

Фазы отличаются друг от друга частотой волн электрических сигналов, видимых на электроэнцефалограмме (ЭЭГ), а также степенью напряженности мышц и наличием-отсутствием быстрых движений глаз. И REM-, и не-REM-сон важны для нормального самочувствия. Животные, которых постоянно искусственно лишали какой-то одной из этих двух фаз сна, жили крайне недолго.

С возрастом длительность REM-фазы относительно всего времени сна падает [3], а доля первой и второй стадий не-REM-фазы от общего времени сна растёт [4]. А вот относительная продолжительность четвёртой стадии, дельта-сна, снижается.

REM-сон традиционно связывают со сновидениями. Раз доля этой фазы сна у пожилых уменьшается, то и способность помнить свои сновидения с возрастом должна снижаться. К тому же, сновидения могут быть связаны с автобиографической памятью, а она, как и другие виды памяти, в старости ухудшается. Оба этих предположения подтверждает интернет-опрос 28 888 добровольцев в возрасте от 10 до 79 лет [5].

На третьей стадии не-REM-фазы сна на электроэнцефалограмме виден сигма-ритм, его второе название — сонные веретёна. ЭЭГ-исследования показывают, что у пожилых людей частота и амплитуда сонных веретён, регистрируемых электродами над лобными долями коры, снижаются по сравнению с аналогичными показателями у молодых [6]. Для каждого отведения (электрода) ЭЭГ можно построить график изменения частоты появления и амплитуды сонных веретён, и по нему судить о ходе старения. Вероятно, зная возрастную динамику сонных веретён у конкретного человека, в будущем получится выявлять у него патологии обмена веществ и интеллекта на ранней стадии.

Возрастные физиологические изменения сна и обмена веществ, а также их нарушения

Рассмотрим изменения в физиологии сна, которые в старости проявляются у любого человека без заметных проблем со здоровьем. Разумеется, в регуляции состояния организма участвуют гормоны и нейромедиаторы, в том числе те, которые редко бывают на слуху. Вот их список.

1. С возрастом ослабевает выработка орексинов — нейропептидов, выделяемых рядом клеток гипоталамуса (дело в том, что эти клетки со временем отмирают). Орексины поддерживают состояние бодрствования, а существенный недостаток орексина приводит к нарколепсии — внезапным приступам непреодолимой сонливости днём. Судя по всему, одна из причин, почему качество сна у пожилых людей хуже, чем у молодых, — меньшее содержание орексина [7]. Качество сна падает потому, что орексин не просто не даёт человеку заснуть. Он смягчает переход между сном и бодрствованием и, можно сказать, делает его более плавным и предсказуемым [8]. Согласитесь, понимать, когда заснёшь, как-то приятнее, чем «выключаться» внезапно или кататься головой по подушке, ожидая прихода Морфея.
2. Аденозин — один из неклассических медиаторов, вызывающих состояние сонливости. Аденозин — это, по сути, часть молекулы «универсальной энергетической валюты клетки» — АТФ, только уже без фосфат-ионов и без богатых энергией химических связей. Чем дольше человек не спал, тем больше энергии он потратил, и тем выше стала концентрация аденозина в его крови. Можно искусственно снизить чувствительность клеток к аденозину и временно прогнать усталость, приняв антагониста его рецепторов — кофеин. С возрастом в коре больших полушарий меняется баланс активности ферментов, помогающих синтезировать аденозин, и ферментов, помогающих переводить его в форму аденозинфосфатов: первые начинают работать существенно больше вторых. Из-за этого уровень аденозина в мозге повышается. Вероятно, именно поэтому пожилые чаще ощущают сонливость, пусть и «ненастоящую» [9].
   Если рассматривать возрастные изменения сна не на уровне клеток и гормонов, а более глобально, обнаруживается вот что. С возрастом ночной сон становится фрагментированным, человек часто просыпается, поэтому общее качество сна падает, даже если ненадолго ложиться спать днём [10]. По сути, это проявление ночной бессонницы.
   Бессонница часто встречается у пожилых людей, но большой возраст сам по себе не увеличивает её вероятность. Её повышают такие факторы риска: депрессия (особенно часто возникает после 65), смерть супруга, выход на пенсию, начало проявлений деменции (о деменции см. следующий раздел). Также проявления бессонницы усиливают алкоголь и лекарства, часто применяемые стариками: антидепрессанты, карбидопа и леводопа (их прописывают при лечении паркинсонизма), адреналиновые бета-блокаторы (от болезней сердца; могут вызывать кошмары) и кортикостероиды [11].
3. При бессоннице и фрагментарном сне возможно нарушение метаболизма глюкозы. Оно происходит потому, что изменяются концентрации грелина и лептина — «гормонов насыщения» [12], а также меняется чувствительность клеток к самому главному «глюкозному гормону» — инсулину (кстати, она зависит и от циркадных ритмов). Вне зависимости от общего времени сна у людей одного и того же возраста бóльшая доля медленноволнового сна коррелирует с меньшей массой тела и меньшим риском ожирения [13].

Периодические движения конечностей во время медленного сна связывают с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта. Только важно понимать, что эта связь качественная, а не количественная. Например, нельзя по интенсивности движений конечностей во время сна предсказать, как быстро и с какой вероятностью у человека произойдёт инсульт, ведь последний может быть не только следствием патологии сна, но и её причиной [14].

Зачастую проблемы со здоровьем проявляются как нарушения дыхания во время сна: храп, сонное апноэ и т.п. Они появляются как следствие нарушения работы нейронов моста. Мост — это участок мозга, где расположен один из «центров бодрствования» — ретикулярная формация, скопление нейронов, поддерживающих деятельность организма в тонусе, на уровне бодрствования. Недалеко от них находится дыхательный центр. Поэтому при проблемах с одной группой нервных клеток часто страдает и вторая. К счастью, во время бодрствования у подавляющего большинства пациентов с такими проблемами не проявляется серьёзных нарушений дыхания [15].

Сон и ухудшение интеллекта в старости

Спать важно ещё и потому, что во время медленноволновой стадии и REM-стадии сна происходит консолидация памяти — перевод информации из кратковременной памяти в долговременную [16]. Ключевую роль в этом процессе играет гиппокамп. Информация, которую человек получил при бодрствовании, во сне несколько раз «проигрывается» в виде последовательности электрических импульсов в клетках гиппокампа, а затем передаётся в кору больших полушарий (главным образом в префронтальную), где и остаётся на долгосрочное хранение. Передача информации из гиппокампа в префронтальную кору во время сна облегчается, потому что концентрации кортизола и ацетилхолина [17] (веществ, тормозящих консолидацию памяти) в мозге снижены (рис. 2).

В пожилом возрасте процесс консолидации памяти идёт с меньшей интенсивностью [18] из-за трёх особенностей, которые уже упоминались выше:

1. снижается доля дельта-сна в общем времени сна;
2. усиливается выработка кортизола;
3. изменяется структура префронтальной коры, её объём с возрастом становится меньше.

Тем не менее, у пожилых людей, которые не страдают серьёзными нарушениями психики и интеллекта, сон имеет для консолидации памяти значение не меньшее, чем для молодых. Например, задание на запоминание расположения предметов обе эти категории людей выполняют лучше после сна. Этого нельзя сказать о пожилых людях с когнитивными проблемами [19].

С моторной памятью дело обстоит несколько иначе. Даже здоровым пожилым людям сон не помогает лучше вспоминать недавно выученный двигательный навык [20]. Точные причины этого неизвестны. Быть может, дело в том, что в старости запоминание последовательностей движений в любом случае ухудшается, и на фоне этого ухудшения «помощь» сна в процессах запоминания не заметна.

Нейродегенеративные заболевания и сон

Самые известные нейродегенеративные заболевания — болезнь Альцгеймера [21], [22] и болезнь Паркинсона встречаются чаще всего. К сожалению, их известность печальная. При болезни Альцгеймера в нейронах накапливаются бляшки бета-амилоида, а при болезни Паркинсона в нейронах образуются тельца Леви (альфа-синуклеин). Количество амилоида в этом случае коррелирует с качеством сна у здоровых людей в возрасте 60–65 лет [23]. Впрочем, не факт, что нарушения сна происходят из-за повышенного содержания этого белка в нейронах. Обратное тоже не доказано: нет оснований утверждать, что недосып провоцирует болезнь Альцгеймера. Тем не менее, по расстройствам сна потенциально можно диагностировать болезнь Альцгеймера на ранней стадии. В пользу этого говорит ещё тот факт, что с усилением симптомов этой деменции тяжесть нарушений сна нарастает (то же касается и деменции с тельцами Леви — заболевания, которое некоторыми симптомами напоминает болезнь Паркинсона, а некоторыми другими — болезнь Альцгеймера.) Помимо этого, несмотря на частую дрёму, у больных деменцией Альцгеймера существенно снижается длительность сна [24].

При болезни Паркинсона сон становится прерывистым, нарушается течение REM-фазы сна, снижается частота сонных веретён и длительность медленноволнового сна, а суточные колебания уровня кортизола сглаживаются. Получается, у паркинсоников сон и бодрствование нечётко поделены на периоды, границы между ними в некоторой степени стёрты.

При хорее Хантингтона сон и бодрствование фрагментированы [25]. Человек активен ночью и поздно засыпает. У него снижена доля REM-сна, повышена частота сонных веретён, во время стадии 1 не-REM сна может наблюдаться хорея — хаотические неконтролируемые движения конечностями, главное проявление этого заболевания при бодрствовании.

При БАС (боковом амиотрофическом склерозе) появляются нарушения дыхания во сне. REM-сон становится прерывистым, а доля медленноволнового сна сокращается. Кроме того, нарушается ход суточных колебаний кортизола.

Интересно, что проявление практически всех указанных выше нарушений сна можно ослабить с помощью фототерапии (периодического облучения ярким светом) и организованного (не бесконтрольного!) приёма мелатонина.

Заключение

Итак, циркадные ритмы и сон неразрывно связаны со старением и всеми сопутствюущими ему атрибутами. Вероятно, когда-нибудь, повлияв на одно, мы сможем изменить и другое: например, вылечим проблемы со сном у человека, страдающего нейродегенеративным заболеванием, и уровень его интеллекта перестанет снижаться, тем самым время его активной жизни продлится. Может, когда-нибудь сумеем снизить негативное влияние недосыпа на вероятность заболеть раком и будем успевать больше без риска умереть от онкологических проблем. На худой конец, станем по нарушениям быстроволнового и медленноволнового сна распознавать болезнь Альцгеймера или хорею Хантингтона на ранних стадиях. Всё, что ни изучается для здоровья человека, всё к лучшему.

Литература

1. Carolyn C. Hoch, Charles F. Reynolds, J.Richard Jennings, Timothy H. Monk, Daniel J. Buysse, et. al.. (1992). Daytime sleepiness and performance among healthy 80 and 20 year olds. Neurobiology of Aging. 13, 353-356;
2. In-Young Yoon, Daniel F. Kripke, Jeffrey A. Elliott, Shawn D. Youngstedt, Katharine M. Rex, Richard L. Hauger. (2003). Age-Related Changes of Circadian Rhythms and Sleep-Wake Cycles. Journal of the American Geriatrics Society. 51, 1085-1091;
3. Elizabeth B. Klerman, Wei Wang, Jeanne F. Duffy, Derk-Jan Dijk, Charles A. Czeisler, Richard E. Kronauer. (2013). Survival analysis indicates that age-related decline in sleep continuity occurs exclusively during NREM sleep. Neurobiology of Aging. 34, 309-318;
4. Ohayon M.M., Carskadon M.A., Guilleminault C., Vitiello M.V. (2003). Meta-analysis of quantitative sleep parameters from childhood to old age in healthy individuals: developing normative sleep values across the human lifespan. Sleep. 31, 20–23;
5. Nielsen T. (2012). Variations in dream recall frequency and dream theme diversity by age and sex. Front. Neurol. 3, 106;
6. Nicolas Martin, Marjolaine Lafortune, Jonathan Godbout, Marc Barakat, Rebecca Robillard, et. al.. (2013). Topography of age-related changes in sleep spindles. Neurobiology of Aging. 34, 468-476;
7. Nicholas J. Hunt, Michael L. Rodriguez, Karen A. Waters, Rita Machaalani. (2015). Changes in orexin (hypocretin) neuronal expression with normal aging in the human hypothalamus. Neurobiology of Aging. 36, 292-300;
8. Спят усталые игрушки: о регуляции сна и роли орексина в этом процессе;
9. M MACKIEWICZ, E NIKONOVA, J ZIMMERMANN, M ROMER, J CATER, et. al.. (2006). Age-related changes in adenosine metabolic enzymes in sleep/wake regulatory areas of the brain. Neurobiology of Aging. 27, 351-360;
10. Carskadon M.A., Brown E.D., Dement W.C. (1982). Sleep fragmentation in the elderly: relationship to daytime sleep tendency. Neurobiol. Aging. 3, 321–327;
11. N. Wolkove, O. Elkholy, M. Baltzan, M. Palayew. (2007). Sleep and aging: 1. Sleep disorders commonly found in older people. Canadian Medical Association Journal. 176, 1299-1304;
12. a Monjan A. (2010). Perspective on sleep and aging. Front. Neurol. 1, 124;
13. Rao M.N., Blackwell T., Redline S., Stefanick M.L., Ancoli-Israel S., Stone K.L. et al. (2009). Association between sleep architecture and measures of body composition. Sleep. 32, 483–490;
14. Alessandria M. and Provini F. (2013). Periodic limb movements during sleep: a new sleep-related cardiovascular risk factor? Front. Neurol. 4, 116;
15. Dennis McGinty, Michael Littner, Elisabeth Beahm, Elizabeth Ruiz-Primo, Earl Young, James Sowers. (1982). Sleep related breathing disorders in older men: A search for underlying mechanisms. Neurobiology of Aging. 3, 337-350;
16. B. Rasch, J. Born. (2013). About Sleep's Role in Memory. Physiological Reviews. 93, 681-766;
17. Молекула здравого ума;
18. Harand C., Bertran F., Doidy F., Guénolé F., Desgranges B., Eustache F., Rauchs G. (2012). How aging affects sleep-dependent memory consolidation? Front. Neurol. 3, 8;
19. Akshata Sonni, Rebecca M.C. Spencer. (2015). Sleep protects memories from interference in older adults. Neurobiology of Aging. 36, 2272-2281;
20. Jessica K. Wilson, Bengi Baran, Edward F. Pace-Schott, Richard B. Ivry, Rebecca M.C. Spencer. (2012). Sleep modulates word-pair learning but not motor sequence learning in healthy older adults. Neurobiology of Aging. 33, 991-1000;
21. Болезнь Альцгеймера: ген, от которого я без ума;
22. Смерть после жизни, болезнь Альцгеймера и почему мы хотим перемен;
23. Kate E. Sprecher, Barbara B. Bendlin, Annie M. Racine, Ozioma C. Okonkwo, Bradley T. Christian, et. al.. (2015). Amyloid burden is associated with self-reported sleep in nondemented late middle-aged adults. Neurobiology of Aging. 36, 2568-2576;
24. Singletary K.G. and Naidoo N. (2011). Disease and degeneration of aging neural systems that integrate sleep drive and circadian oscillations. Front. Neurol. 2, 66;
25. Как спасти Тринадцатую? (Перспективы лечения болезни Хантингтона).