Аутоиммунные заболевания

Мы продолжаем цикл по аутоиммунным заболеваниям — болезням, при которых организм начинает бороться сам с собой, вырабатывая аутоантитела и/или аутоагрессивные клоны лимфоцитов. Мы рассказываем о том, как работает иммунитет и почему иногда он начинает «стрелять по своим». Некоторым самым распространенным заболеваниям будут посвящены отдельные публикации. Для соблюдения объективности мы пригласили стать куратором спецпроекта доктора биологических наук, чл.-корр. РАН, профессора кафедры иммунологии МГУ Дмитрия Владимировича Купраша. К тому же у каждой статьи есть свой рецензент, более детально вникающий во все нюансы.

Рецензентом этой статьи стала Ольга Анатольевна Георгинова, кандидат медицинских наук, врач-терапевт-ревматолог, ассистент кафедры внутренних болезней факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова.

---

Партнеры проекта — Михаил Батин и Алексей Маракулин (Open Longevity / «Объединенные Консультанты Финправо»).

Что общего, кроме вклада в музыкальную культуру, казалось бы, может быть у обладательницы семи премий «Грэмми» Тони Брэкстон, современной певицы Селены Гомес и реальной девушки Люси, о существовании которой мир узнал из битловского хита Lucy In The Sky With Diamonds? У всех троих была диагностирована системная красная волчанка (СКВ) — одно из сложнейших аутоиммунных заболеваний, при котором в организме появляются антитела к собственной ДНК. Из-за этого болезнь затрагивает практически весь организм: могут повреждаться любые клетки и ткани, и возникает системное воспаление [1], [2]. Чаще всего страдают соединительные ткани, почки и сердечно-сосудистая система.

Век назад человек с СКВ был обречен [3]. Сейчас, благодаря множеству препаратов, выживаемость пациентов улучшилась: можно облегчить симптомы болезни, уменьшить повреждение органов, повысить качество жизни. В начале и середине 20-го века от СКВ люди умирали скоропостижно, поскольку лечения практически не получали. В 1950-х ожидаемая пятилетняя выживаемость составляла примерно 50% — иными словами, половина пациентов умирала в течение пяти лет. Сейчас же, с появлением современных терапевтических поддерживающих стратегий, выживаемость в течение 5, 10 и 15 лет составляет 96, 93 и 76%, соответственно [4]. Смертность от СКВ значительно варьирует в зависимости от гендерной принадлежности (женщины болеют в разы чаще мужчин, см. рис. 1) [5], этнической группы и страны проживания. Тяжелее всего заболевание протекает у чернокожих мужчин.

Как проявляется СКВ?

Самое узнаваемое, хотя и не самое частое, проявление СКВ — это сыпь на щеках и переносице. Часто ее называют «бабочкой» из-за формы высыпаний (рис. 2). Однако симптомы заболевания у пациентов формируют разные комбинации и даже у одного человека на фоне лечения могут проявляться волнообразно — то затихая, то вновь вспыхивая. Многие из проявлений болезни крайне неспецифичны — именно поэтому диагностировать волчанку не так-то просто.

Чаще всего к врачу приходит человек, измученный фебрильной лихорадкой (температурой выше 38,5 °C), и именно этот симптом служит ему поводом для обращения к доктору. Суставы у него опухают и болят, всё тело «ломит», лимфатические узлы увеличиваются и доставляют дискомфорт. Пациент жалуется на быструю утомляемость и нарастающую слабость. Среди других симптомов, озвученных на приеме, встречаются язвы во рту, алопеция и нарушение работы желудочно-кишечного тракта [8]. Часто пациент страдает от мучительной головной боли, депрессии, сильной усталости. Его состояние негативно сказывается на работоспособности и социальной жизни. У некоторых пациентов могут проявиться даже аффективные расстройства, когнитивные нарушения, психозы, двигательные расстройства и миастения [9].

Не удивительно, что Йозеф Смолен (Josef Smolen) из Венской городской клинической больницы общего профиля (Wiener Allgemeine Krankenhaus, AKH) на конгрессе 2015 года, посвященном этому заболеванию, назвал системную красную волчанку «самым сложным заболеванием в мире».

Для того чтобы оценить активность болезни и успешность лечения, в клинической практике используется около 10 различных индексов. С их помощью можно отслеживать изменения в выраженности симптомов в течение какого-то отрезка времени. Каждому нарушению присваивается определенный балл, и финальная сумма баллов свидетельствует о тяжести болезни. Первые подобные методики появились в 1980-х, и сейчас их надежность уже давно подтверждена исследованиями и практикой. Самые востребованные из них — это SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index), его модификация SELENA SLEDAI, использованная в исследовании Safety of Estrogens in Lupus National Assessment (SELENA), BILAG (British Isles Lupus Assessment Group Scale), индекс повреждения SLICC/ACR (Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology Damage Index) и ECLAM (European Consensus Lupus Activity Measurement) [10]. В России также пользуются оценкой активности СКВ по классификации В.А. Насоновой [11].

Главные мишени болезни

От атак аутореактивных антител некоторые ткани страдают больше, чем другие. При СКВ особенно часто поражаются почки и сердечно-сосудистая система.

Волчаночный нефрит — воспаление почек — встречается с частотой до 55%. Протекает он по-разному: у некоторых это бессимптомная микроскопическая гематурия и протеинурия, у других — быстро прогрессирующая почечная недостаточность. К счастью, в последнее время долгосрочный прогноз при развитии волчаночного нефрита улучшился благодаря появлению более эффективных поддерживающих препаратов и усовершенствованной диагностики. Теперь большинство пациентов с волчаночным нефритом достигает полной или частичной ремиссии [12].

Аутоиммунные процессы также нарушают работу сосудов и сердца. По самым скромным оценкам, каждая десятая смерть от СКВ вызвана нарушениями кровообращения, развившимися вследствие системного воспаления. Риск ишемического инсульта у пациентов с этой болезнью повышается в два раза, вероятность внутримозгового кровоизлияния — в три раза, а субарахноидального — почти в четыре. Выживаемость после инсульта также гораздо хуже, чем в общей популяции [13].

Совокупность проявлений системной красной волчанки необъятна. У одних пациентов болезнь может затрагивать только кожные покровы и суставы. В других же случаях пациентов выматывают непомерная усталость, нарастающая слабость во всем теле, продолжительная фебрильная температура и когнитивные нарушения. К этому могут добавляться тромбоз и тяжелейшие повреждения органов, такие как терминальная стадия почечной болезни. Из-за таких разных проявлений СКВ называют болезнью с тысячей лиц.

Экономический и социальный аспекты болезни

Человек, заболевший СКВ, страдает не только от биологических и медицинских проявлений болезни. Немалая часть бремени болезни приходится на социальную составляющую, причем она может создавать порочный круг усиления симптоматики.

Так, вне зависимости от пола и этнической принадлежности, бедность, низкий уровень образования, отсутствие медицинской страховки, недостаточные социальная поддержка и лечение способствуют усугублению состояния пациента. Это, в свою очередь, ведет к инвалидности, утрате работоспособности и дальнейшему снижению социального статуса. Всё это значительно ухудшает прогноз болезни.

Не стоит сбрасывать со счетов и то, что лечение СКВ крайне дорого, причем затраты напрямую зависят от тяжести болезни. К прямым расходам относят, например, затраты на стационарное лечение (время, проведенное в больницах и реабилитационных центрах, и связанные с этим процедуры), амбулаторное лечение (лечение прописанными обязательными и дополнительными лекарствами, посещение врачей, лабораторные анализы и прочие исследования, вызовы скорой помощи), хирургические операции, транспортировку в медицинские учреждения и дополнительные медицинские услуги. По оценкам 2015 года, в США больной тратит по всем вышеперечисленным статьям в среднем $ 33 тыс. в год. Если же у него развился волчаночный нефрит, то сумма вырастает больше чем в два раза — до $ 71 тыс.

Косвенные расходы могут быть даже выше прямых, поскольку в них включена потеря работоспособности и инвалидность вследствие болезни. Исследователи оценивают сумму таких потерь в $ 20 тыс. [5].

Патогенез: нарушения в иммунной системе

Долгое время патогенез системной красной волчанки оставался загадкой, однако за последнее десятилетие удалось прояснить несколько основополагающих механизмов. Как и следовало предполагать, здесь оказались замешаны иммунные клетки и молекулы иммунного ответа (рис. 3) [6]. Чтобы лучше понять написанное дальше, рекомендуем обратиться к первой статье этого цикла, описывающей базовые механизмы (ауто)иммунитета: «Иммунитет: борьба с чужими и... своими» [16].

По меньшей мере у 95% пациентов обнаруживаются аутоантитела, распознающие фрагменты собственных клеток организма как чужие (!) и поэтому представляющие опасность. Не удивительно, что центральной фигурой в патогенезе СКВ считают В-клетки, производящие аутоантитела. Эти клетки — важнейшая часть адаптивного иммунитета, обладающая способностью презентировать антигены Т-клеткам и секретирующая сигнальные молекулы — цитокины. Как предполагается, развитие болезни запускается гиперактивностью В-клеток и потерей ими толерантности к собственным клеткам организма. В итоге они генерируют множество аутоантител, которые направлены на ядерные, цитоплазматические и мембранные антигены, содержащиеся в плазме крови. В результате связывания аутоантител и ядерного материала образуются иммунные комплексы, которые откладываются в тканях и эффективно не удаляются. Многие клинические проявления волчанки — результат именно этого процесса и последующего повреждения органов. Воспалительная реакция усугубляется тем, что В-клетки секретируют провоспалительные цитокины и представляют Т-лимфоцитам не чужеродные антигены, а антигены собственного организма [1].

Патогенез заболевания связан и с двумя другими одновременными событиями: с повышенным уровнем апоптоза (программируемой клеточной смерти) лимфоцитов и с ухудшением переработки мусорного материала, возникающего в ходе аутофагии. Такое «замусоривание» организма ведет к разжиганию иммунного ответа по отношению к собственным клеткам.

Аутофагия

— процесс утилизации внутриклеточных компонентов и восполнения запаса питательных веществ в клетке — сейчас у всех на устах. В 2016 году за открытие сложной генетической регуляции [17] аутофагии Ёсинори Осуми (Yoshinori Ohsumi) удостоился Нобелевской премии. Роль «самоедства» заключается в поддержании клеточного гомеостаза, переработке поврежденных и старых молекул и органелл, а также в поддержании выживаемости клеток в стрессовых условиях. Подробнее об этом можно почитать в статье на «биомолекуле» [18].

Недавние исследования показывают, что аутофагия важна для нормального протекания множества иммунных реакций: например, для созревания и работы клеток иммунной системы, распознавания патогена, процессинга и презентирования антигена. Сейчас появляется всё больше и больше данных о том, что аутофагические процессы связаны с возникновением, протеканием и тяжестью СКВ.

Было показано, что in vitro макрофаги пациентов с СКВ поглощают меньше клеточных остатков по сравнению с макрофагами здоровых людей из контрольной группы [19]. Таким образом, при неуспешной утилизации апоптотические отходы «привлекают внимание» иммунной системы, и происходит патологическая активация иммунных клеток (рис. 3). Оказалось, что некоторые виды лекарств, которые уже используются для терапии СКВ или находятся на стадии доклинических исследований, действуют именно на аутофагию [20].

Кроме перечисленных выше особенностей, для пациентов с СКВ характерна повышенная экспрессия генов интерферонов типа I. Продукты этих генов — очень известная группа цитокинов, играющих противовирусную и иммуномодулирующую роли в организме. Возможно, увеличение количества интерферонов I типа влияет на активность иммунных клеток, что и ведет к сбою в работе иммунной системы.

Наконец, свою лепту в развитие болезни может вносить и окислительный стресс вместе с аномальным метаболизмом кислорода в клетке и нарушениями в работе митохондрий. Из-за усиленной секреции провоспалительных цитокинов, повреждения тканей и других процессов, характеризующих течение СКВ, образуется излишнее количество активных форм кислорода (АФК) [23], которые еще сильнее повреждают окружающие ткани, способствуют постоянному притоку аутоантигенов и специфическому самоубийству нейтрофилов — нетозу (NETosis). Этот процесс завершается образованием нейтрофильных внеклеточных ловушек (NETs), предназначенных для улавливания патогенов. К сожалению, в случае СКВ они играют против хозяина: эти сетевидные структуры состоят преимущественно из основных волчаночных аутоантигенов [24]. Взаимодействие с последними антител затрудняет очистку организма от этих ловушек и усиливает производство аутоантител. Так образуется порочный круг: нарастающее повреждение тканей при прогрессировании болезни влечет за собой увеличение количества АФК, что разрушает ткани еще больше [25], усиливает формирование иммунных комплексов, стимулирует синтез интерферона... Детальнее патогенетические механизмы СКВ представлены на рисунках 3 и 4.

Кто виноват?

Хотя патогенез системной красной волчанки более-менее ясен, ученые затрудняются назвать ключевую ее причину и потому рассматривают совокупность различных факторов, которые повышают риск развития этой болезни.

В наш век ученые обращают свой взор в первую очередь на наследственную предрасположенность к болезни. Не избежала этого и СКВ — что не удивительно, ведь заболеваемость сильно варьирует по половому и этническому признакам. Женщины страдают от этой болезни примерно в 6–10 раз чаще, чем мужчины. Пик заболеваемости у них приходится на 15–40 лет, то есть на детородный возраст [8]. С этнической принадлежностью связаны распространенность, течение заболевания и смертность. Например, сыпь «бабочкой» типична для белых пациентов. У афроамериканцев и афрокарибцев болезнь протекает гораздо тяжелее, чем у европеоидов, рецидивы болезни и воспалительные нарушения работы почек встречаются у них чаще. Дискоидная волчанка тоже чаще бывает у темнокожих [5].

Эти факты указывают на то, что генетическая предрасположенность может играть важную роль в этиологии СКВ.

Чтобы прояснить это, исследователи использовали метод полногеномного поиска ассоциаций, или GWAS [26], [27], [28], который позволяет соотнести тысячи генетических вариантов с фенотипами — в этом случае с проявлениями болезни. Благодаря этой технологии удалось определить более 60 локусов предрасположенности к системной красной волчанке. Их условно можно разделить на несколько групп. Одна из таких групп локусов связана с врожденным иммунным ответом. Это, например, пути сигналинга NF-kB, деградации ДНК, апоптоза, фагоцитоза, утилизации клеточных остатков. В нее входят и варианты, отвечающие за функцию и сигналинг нейтрофилов и моноцитов. В другую группу попадают генетические варианты, вовлеченные в работу адаптивного звена иммунной системы, то есть связанные с функцией и сигнальными сетями B- и Т-клеток. Кроме того, есть локусы, которые не попадают в эти две группы. Интересно, что многие локусы риска являются общими для СКВ и других аутоиммунных заболеваний (рис. 5).

Генетические данные можно было бы использовать для определения риска развития СКВ, ее диагностики или лечения. Это было бы крайне полезно на практике, поскольку из-за специфики болезни ее не всегда удается выявить по первым жалобам пациента и клиническим проявлениям. Подбор лечения тоже занимает некоторое время, ведь пациенты по-разному отвечают на терапию — в зависимости от особенностей своего генома. Пока, однако, генетические тесты в клинической практике не используют. Идеальная модель для оценки предрасположенности к болезни должна была бы принимать во внимание не только определенные варианты генов, но и генетические взаимодействия, уровни цитокинов, серологических маркеров и многие другие данные. Помимо этого, она должна была бы по возможности учитывать и эпигенетические особенности — ведь именно они, согласно исследованиям, вносят огромный вклад в развитие СКВ [29].

В отличие от генома, эпигеном сравнительно легко модифицируется под влиянием внешних факторов. Некоторые считают, что без них, возможно, СКВ и не развивается. Наиболее очевидный из них — это ультрафиолетовое излучение, поскольку после воздействия солнечного света у пациентов на коже зачастую проявляются покраснения и сыпь.

Развитие болезни, по-видимому, может спровоцировать и вирусная инфекция. Не исключено, что в этом случае аутоиммунные реакции возникают из-за молекулярной мимикрии вирусов — феномена сходства вирусных антигенов с собственными молекулами организма. Если эта гипотеза верна, то тогда в фокус исследований попадает вирус Эпштейна-Барр [30]. Однако в большинстве случаев ученые затрудняются назвать «имена» конкретных виновников. Предполагают, что аутоиммунные реакции провоцируются не конкретными вирусами, а посредством общих механизмов борьбы с этим видом патогенов. К примеру, путь активации интерферонов типа I — общий в ответе на вирусную инвазию и в патогенезе СКВ [6].

Исследовались и такие факторы, как курение и употребление алкоголя, однако их влияние неоднозначно. Вероятно, курение может увеличить риск развития заболевания, обострить его и усилить повреждение органов. Алкоголь же, по некоторым данным, уменьшает риск развития СКВ, однако свидетельства достаточно противоречивы, и этот способ защиты от болезни лучше не использовать [5].

Не всегда есть четкий ответ и относительно влияния профессиональных факторов риска. Если контакт с диоксидом кремния, согласно ряду работ, провоцирует развитие СКВ, то насчет воздействия металлов, промышленных химикатов, растворителей, пестицидов и красок для волос точного ответа пока нет. Наконец, как уже упоминалось выше, волчанку может спровоцировать употребление лекарств: чаще всего триггерами являются хлорпромазин, гидралазин, изониазид и прокаинамид.

Лечение: прошлое, настоящее и будущее

Как уже упоминалось, вылечить «самое сложное заболевание в мире» еще нельзя. Созданию лекарства препятствует многогранный патогенез заболевания, вовлекающий разные части иммунной системы. Однако грамотным индивидуальным подбором поддерживающей терапии можно достичь глубокой ремиссии [31], и пациент сможет жить с красной волчанкой просто как с хронической болезнью.

Лечение при различных изменениях состояния больного может корректироваться врачом, точнее, врачами. Дело в том, что в терапии волчанки крайне важна скоординированная работа мультидисциплинарной группы медицинских профессионалов [32]: семейного врача на Западе, ревматолога, клинического иммунолога, психолога, а зачастую и нефролога, гематолога, дерматолога, невролога. В России больной СКВ в первую очередь поступает к ревматологу, а в зависимости от повреждения систем и органов ему может потребоваться дополнительная консультация кардиолога, нефролога, дерматолога, невролога и психиатра.

Патогенез заболевания очень сложен и запутан, поэтому многие таргетные препараты сейчас находятся в разработке, другие же показали свою несостоятельность на стадии испытаний. Поэтому в клинической практике пока наиболее широко используют неспецифические лекарства.

Стандартное лечение включает несколько типов лекарств. Первым делом выписывают иммунодепрессанты — для того чтобы подавить чрезмерную активность иммунной системы. Самые часто используемые из них — цитостатические препараты метотрексат, азатиоприн, микофенолат мофетила и циклофосфамид. По сути, это те же самые препараты, которые используются для химиотерапии рака и действуют в первую очередь на активно делящиеся клетки (в случае иммунной системы — на клоны активированных лимфоцитов). Понятно, что такая терапия имеет множество опасных побочных эффектов.

В острую фазу болезни пациенты стандартно принимают кортикостероиды — неспецифические противовоспалительные препараты, помогающие унять самые яростные шквалы аутоиммунных реакций. Их используют в терапии СКВ с 1950-х. Тогда они перевели лечение этого аутоиммунного заболевания на качественно новый уровень, и до сих пор остаются основой терапии за неимением альтернативы, хотя с их использованием тоже связано множество побочных эффектов. Чаще всего врачи прописывают преднизолон и метилпреднизолон.

При обострении СКВ с 1976 года также используется и пульс-терапия: больной получает импульсно в высоких дозах метилпреднизолон и циклофосфамид [33]. Конечно, за 40 лет применения схема такой терапии сильно видоизменилась, но до сих пор считается золотым стандартом в лечении волчанки. При этом она дает множество тяжелых побочных эффектов, из-за чего ее не рекомендуют некоторым группам пациентов, например, людям с плохо контролируемой артериальной гипертонией и страдающим системными инфекциями. В частности, у пациента могут развиться метаболические нарушения и измениться поведение.

При достижении ремиссии обычно назначают антималярийные препараты, которые уже долгое время успешно используют для лечения пациентов с поражением опорно-двигательного аппарата и кожи. Действие гидроксихлорохина, одного из самых известных веществ этой группы, например, объясняют тем, что он ингибирует продукцию IFN-α. Его использование обеспечивает долгосрочное снижение активности болезни, уменьшает повреждение органов и тканей и улучшает исход беременности. Кроме того, лекарство снижает риск тромбоза — а это крайне важно, если учитывать осложнения, возникающие в сердечно-сосудистой системе. Так, применение антималярийных препаратов рекомендовано для всех больных СКВ [6]. Однако есть и капля дегтя в бочке меда. В редких случаях в ответ на эту терапию развивается ретинопатия, а больные с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью подвержены риску токсического эффекта, связанного с гидроксихлорохином [34].

Используются в лечении волчанки и более новые, таргетные препараты (рис. 5). Самые передовые разработки нацелены на В-клетки: это антитела ритуксимаб и белимумаб.

Ритуксимаб — это химерное моноклональное антитело, применяемое для терапии В-клеточных лимфом. Оно избирательно уничтожает зрелые В-клетки, взаимодействуя с мембранным белком CD20. В отдельных работах была продемонстрирована его эффективность в терапии волчанки, особенно у пациентов с тяжелой формой болезни, когда присутствуют почечные, гематологические и кожные симптомы. Однако в двух ключевых рандомизированных контролируемых исследованиях препарат не показал хороших результатов, поэтому такая терапия официально не рекомендована для лечения СКВ.

Второй препарат оказался гораздо успешнее. В результате исследований выяснилось, что у пациентов с СКВ сывороточные уровни цитокина BAFF/BLyS, стимулирующего B-клетки, гораздо выше, чем у здоровых людей. Сигнальный каскад, в который входит BAFF, является ключевым для развития аутореактивных В-клеток. BAFF контролирует созревание В-клеток, пролиферацию и выработку иммуноглобулина, а гуманизированное моноклональное антитело белимумаб связывает BAFF и тем самым нейтрализует его действие. Безопасность и хорошая переносимость препарата были показаны в исследовании длительностью семь лет, а самыми частыми его побочными эффектами оказались не несущие опасности для жизни инфекции легкой и средней степеней тяжести. Таким образом, белимумаб стал первым препаратом для лечения СКВ с 1956 года — более чем за 60 лет [1], [34], [35]!

Еще одна потенциальная мишень антиволчаночной терапии — это интерфероны I типа, о которых уже шла речь выше. Несколько антител к IFN-α уже показали многообещающие результаты у пациентов с СКВ. Сейчас же планируется следующая, третья, фаза их испытаний.

Также из препаратов, эффективность которых при СКВ сейчас изучают, следует упомянуть абатацепт. Он блокирует костимуляторные взаимодействия между Т- и В-клетками, восстанавливая тем самым иммунологическую толерантность.

Наконец, разрабатываются и проверяются различные антицитокиновые препараты, например, этанерцепт и инфликсимаб — специфические антитела к фактору некроза опухоли, TNF-α [34].

Заключение

Системная красная волчанка остается сложнейшим испытанием для пациента, нелегкой задачей для врача и недоисследованной областью для ученого. Однако медицинской стороной вопроса не стόит ограничиваться. Это заболевание предоставляет огромное поле для социальных инноваций, поскольку больной нуждается не только в медицинской помощи, но и в различных видах поддержки, включая психологическую. Так, улучшение методов предоставления информации, специализированные мобильные приложения, платформы с доступно изложенными сведениями значительно повышают качество жизни людей с СКВ [36].

Немало в этом деле помогают и пациентские организации — общественные объединения людей, страдающих каким-то заболеванием, и их родственников. К примеру, очень известна Lupus Foundation of America. Деятельность этой организации направлена на улучшение качества жизни людей с диагнозом СКВ посредством специальных программ, научных исследований, просветительства, поддержки и помощи. В ее первостепенные задачи входит сокращение времени на постановку диагноза, обеспечение пациентов безопасным и эффективным лечением и расширение доступа к лечению и уходу. Помимо этого, организация подчеркивает важность обучения медицинского персонала, донесения проблем до представителей власти и повышения социальной сознательности относительно системной красной волчанки.

Подробнее о структуре, работе и роли подобных организаций речь пойдет в заключительной статье этого цикла.

Литература

1. Jyoti Bakshi, Mediola Ismajli, Anisur Rahman. (2015). New therapeutic avenues in SLE. Best Practice & Research Clinical Rheumatology. 29, 794-809;
2. Загадочная генетика «загадочной болезни кожи» — витилиго;
3. Пасеро Г. и Марсон П. (2008). История изучения системной красной волчанки. Научно-практическая ревматология. 4;
4. Fors Nieves C.E. and Izmirly P.M. (2016). Mortality in systemic lupus erythematosus: an updated review. Curr. Rheumatol. Rep. 18, 21;
5. Erin E. Carter, Susan G. Barr, Ann E. Clarke. (2016). The global burden of SLE: prevalence, health disparities and socioeconomic impact. Nat Rev Rheumatol. 12, 605-620;
6. A. A. Bengtsson, L. Rönnblom. (2017). Systemic lupus erythematosus: still a challenge for physicians. J Intern Med. 281, 52-64;
7. Norman R. (2016). The history of lupus erythematosus and discoid lupus: from Hippocrates to the present. Lupus Open Access. 1, 102;
8. Lam G.K. and Petri M. (2005). Assessment of systemic lupus erythematosus. Clin. Exp. Rheumatol. 23, S120—132;
9. M. Govoni, A. Bortoluzzi, M. Padovan, E. Silvagni, M. Borrelli, et. al.. (2016). The diagnosis and clinical management of the neuropsychiatric manifestations of lupus. Journal of Autoimmunity. 74, 41-72;
10. Juanita Romero-Diaz, David Isenberg, Rosalind Ramsey-Goldman. (2011). Measures of adult systemic lupus erythematosus: Updated Version of British Isles Lupus Assessment Group (BILAG 2004), European Consensus Lupus Activity Measurements (ECLAM), Systemic Lupus Activity Measure, Revised (SLAM-R), Systemic Lupus Activity Questi. Arthritis Care Res. 63, S37-S46;
11. Педиатрия. Национальное руководство. Т. 1 / Под ред. Баранова А.А. ГЭОТАР-Медиа, 2009. — 1024 с.;
12. Maria Grazia Lazzaroni, Francesca Dall’Ara, Micaela Fredi, Cecilia Nalli, Rossella Reggia, et. al.. (2016). A comprehensive review of the clinical approach to pregnancy and systemic lupus erythematosus. Journal of Autoimmunity. 74, 106-117;
13. Marie Holmqvist, Julia F Simard, Kjell Asplund, Elizabeth V Arkema. (2015). Stroke in systemic lupus erythematosus: a meta-analysis of population-based cohort studies. RMD Open. 1, e000168;
14. Kam Lun Hon, Alexander K. C. Leung. (2012). Neonatal Lupus Erythematosus. Autoimmune Diseases. 2012, 1-6;
15. Elaine L. Alexander, Thomas T. Provost. (1981). Ro (SSA) and La (SSB) antibodies. Springer Semin Immunopathol. 4, 253-273;
16. Иммунитет: борьба с чужими и… своими;
17. Takeshige K., Baba M., Tsuboi S., Noda T., Ohsumi Y. (1992). Autophagy in yeast demonstrated with proteinase-deficient mutants and conditions for its induction. J. Cell Biol. 119 (2), 301–311;
18. Нобелевская премия по медицине и физиологии 2016: за самоедство;
19. S W Tas. (2006). Macrophages from patients with SLE and rheumatoid arthritis have defective adhesion in vitro, while only SLE macrophages have impaired uptake of apoptotic cells. Annals of the Rheumatic Diseases. 65, 216-221;
20. Xiao Liu, Haihong Qin, Jinhua Xu. (2016). The role of autophagy in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. International Immunopharmacology. 40, 351-361;
21. Иммунологическая Нобелевская премия (2011);
22. Толл-подобные рецепторы: от революционной идеи Чарльза Джейнуэя до Нобелевской премии 2011 года;
23. Активный кислород: друг или враг, или О пользе и вреде антиоксидантов;
24. Википедия: «Нетоз»;
25. Hui-Ting Lee, Tsai-Hung Wu, Chen-Sung Lin, Chyou-Shen Lee, Yau-Huei Wei, et. al.. (2016). The pathogenesis of systemic lupus erythematosus - From the viewpoint of oxidative stress and mitochondrial dysfunction. Mitochondrion. 30, 1-7;
26. GWAS и психогенетика: консорциумы в поисках ассоциаций;
27. Генетика псориаза: иммунитет, барьерная функция кожи и GWAS;
28. Загадочная генетика «загадочной болезни кожи» — витилиго;
29. Maria Teruel, Marta E. Alarcón-Riquelme. (2016). The genetic basis of systemic lupus erythematosus: What are the risk factors and what have we learned. Journal of Autoimmunity. 74, 161-175;
30. От поцелуя до лимфомы один вирус;
31. Соловьев С.К., Асеева Е.А., Попкова Т.В., Клюквина Н.Г., Решетняк Т.М., Лисицына Т.А. и др. (2015). Стратегия лечения системной красной волчанки «До достижения цели» (teat-to-target SLE). Рекомендации международной рабочей группы и комментарии российских экспертов. Научно-практическая ревматология. 53 (1), 9–16;
32. Решетняк Т.М. Системная красная волчанка. Сайт ФГБНУ НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой;
33. Morton Scheinberg. (2016). The history of pulse therapy in lupus nephritis (1976–2016). Lupus Sci Med. 3, e000149;
34. Jordan N. and D’Cruz D. (2016). Current and emerging treatment options in the management of lupus. Immunotargets Ther. 5, 9-20;
35. Впервые за полвека появилось новое лекарство от волчанки;
36. Tani C., Trieste L., Lorenzoni V., Cannizzo S., Turchetti G., Mosca M. (2016). Health information technologies in systemic lupus erythematosus: focus on patient assessment. Clin. Exp. Rheumatol. 34, S54—S56;
37. Andreia Vilas-Boas, Jyoti Bakshi, David A Isenberg. (2015). What can we learn from systemic lupus erythematosus pathophysiology to improve current therapy?. Expert Review of Clinical Immunology. 11, 1093-1107.