Nature #585 (7824) + онлайны: хитрый цитомегаловирус, напечатанные матрицы и молчащие гены

• Структурка. Иммуностимулирующий фермент cGAS (цикло-ГМФ-АМФ-синтаза, cyclic GMP-AMP synthase) связывается с ДНК и инициирует врожденную иммунную реакцию в ответ на микробное вторжение, клеточный стресс или раковые процессы. Как именно этот фермент работает, до сих пор оставалось загадкой. Сразу в трех статьях Nature ученые из разных стран раскрывают принципы работы cGAS.
  • В первой статье команда исследователей из Швейцарии знакомит нас со структурными взаимодействиями между cGAS и хроматином. Фермент связывается одновременно с гистонами и нуклеосомами. При этом механический нуклеосомный контакт блокирует сGAS, подавляя активацию геномной ДНК. — Structural mechanism of cGAS inhibition by the nucleosome.
  • Вторая работа американских биологов показывает молекулярные основы ядерного связывания ДНК, что приводит к инактивации сGAS. Благодаря контакту с гистоновым участком ДНК фермент сGAS остается в неактивном состоянии. — The Molecular Basis of Tight Nuclear Tethering and Inactivation of cGAS.
  • Третье исследование раскрывает механизм, с помощью которого ядерная ДНК избегает аутореактивности. Связывание сGAS с ДНК блокирует фермент даже на активно транскрибируемых участках генома. В результате клетка уходит от аутореактивной реакции по отношению к собственной ДНК. — Structural basis for sequestration and autoinhibition of cGAS by chromatin.
• Молекулярка, клеточные процессы. Переносчик НАД⁺ — важный участник клеточного дыхания и энергетических процессов. Митохондриальные транспортеры хорошо изучены в клетках растений и дрожжей, но не у млекопитающих. Биологи из США раскрыли функцию белка SLC25A51, который переносит НАД⁺ в митохондриальных мембранах млекопитающих. Потеря этого белка приводит к снижению концентрации НАД⁺, нарушая процесс клеточного дыхания. Белок SLC25A51 стал первым идентифицированным транспортером НАД⁺ в клетках млекопитающих. — SLC25A51 is a mammalian mitochondrial NAD⁺ transporter, «Биомолекула»: У млекопитающих найден белок, перемещающийся из митохондрий в ядро.
• COVID-19, молекулярное картирование. Команда израильских ученых описала набор белков капсида SARS-CoV-2. В результате получилась карта кодирующих областей коронавируса, которая помогла идентифицировать 23 неизвестных рамки считывания. Также эта карта позволила оценить эффективность трансляции вирусных мРНК: SARS-CoV-2 отличается высоким уровнем вирусных транскриптов, который превышает уровень мРНК хозяина. — The coding capacity of SARS-CoV-2, «Биомолекула»: SARS-CoV-2.
• Клеточная биология, вирусы. Ядро считается одним из самых немобильных органоидов клетки. Но это не значит, что клеточное ядро вообще не способно к перемещениям. С помощью нитей цитоскелета ядра могут реорганизовываться и мигрировать в другие области клетки. Этим свойством пользуются цитомегаловирусы, которые «выжидают» нужный момент при перестройке актиновых микрофиламентов. Когда белки внутренней ядерной мембраны оказываются поляризованными, вирусная ДНК проникает в ядро и реплицируется, вызывая заражение. — Cytoplasmic control of intranuclear polarity by human cytomegalovirus.
• Регенеративная медицина. В процессе формирования зародыша важная роль принадлежит эндотелиальным клеткам, которые участвуют в развитии и регенерации тканей и органов. Во взрослом состоянии клетки эндотелия теряют свою адаптивность, поэтому восстановление тканей затрудняется. С помощью транскрипционного фактора ETV2 можно временно реактивировать зрелый эндотелий. Американские исследователи благодаря биопринтингу напечатали трехмерную модель, в которой взрослые эндотелиальные клетки собираются в стабильные разветвленные сосудистые сети. Такие эндотелиальные матрицы позволят улучшить восстановление органов, в том числе пораженных онкологическим процессом. — Adaptable haemodynamic endothelial cells for organogenesis and tumorigenesis, «Биомолекула»: Тканевая инженерия: мы живем в матрице.
• Клеточная биология. Внутреннее пространство ядра делится на компартменты, в каждом из которых по-разному регулируется экспрессия генов. Важную роль в процессе компартментализации играет длинная некодирующая РНК Xist. Например, молекула Xist способна связываться с некоторыми белками, чтобы выключать гены. В результате в разных участках ядра образуется белковый конденсат, из-за которого включается молчание генов. — A protein assembly mediates Xist localization and gene silencing, «Биомолекула»: Ядерная ламина и пространственная организация хроматина у дрозофилы.
• Структурка, машинное обучение. Кор-промотор РНК-полимеразы II (Pol II) — важный участок фермента, благодаря которому начинается транскрипция ДНК. При этом структура Pol II остается неизвестной. С помощью машинного обучения удалось создать сотни тысяч вариантов ТАТА-бокса — консервативного мотива ДНК. Полученные функциональные мотивы можно идентифицировать в промоторах ДНК человека — для достаточно обучить нужную машинную модель. — Identification of the human DPR core promoter element using machine learning, «Биомолекула»: Поиск новых антибиотиков с помощью машинного обучения.
• Молекулярка, рак. Геномная нестабильность может приводить к онкологическим заболеваниям, включая рак груди. К дефектам генома причастен фактор TRIM37, который при негативном сценарии проявляет избыточную активность. Сверхэкспрессия TRIM37 задерживает созревание и разделение центросом, из-за чего в процессе митоза в геноме накапливаются ошибки. Нацеливание терапевтических молекул на TRIM37-зависимую геномную нестабильность может стать потенциальным способом лечения рака молочной железы. — Targeting TRIM37-driven centrosome dysfunction in 17q23-amplified breast cancer, TRIM37 controls cancer-specific vulnerability to PLK4 inhibition, «Биомолекула»: Рак молочной железы с семейной историей.
• Молекулярка, передача информации. Свободноживущие нематоды Caenorhabditis elegans успешно отличают патогенные бактерии от потенциальной пищи. Чтобы понять, как им это удается, американские биологи провели эксперимент. Для этого нематод выращивали вместе с малыми РНК, выделенными из патогенной бактерии Pseudomonas aeruginosa. В результате нематоды «запоминали» плохую РНК на генетическом уровне и передавали эту информацию своим потомкам. Этот механизм доказывает, что поведенческие стратегии у нематод сохраняются из поколения в поколение. — C. elegans interprets bacterial non-coding RNAs to learn pathogenic avoidance.

Science #369 (6509) + онлайны: «двойная корона», пищевая активация и «неспящие» гепатоциты

• Спецвыпуск Science посвящен теме генетической изменчивости:
  • Генетика пола. Международная команда исследователей разработала молекулярный каталог половых различий. Оказывается, наличие Х или Y хромосомы определяет экспрессию 37% всех генов организма. Это значит, что у мужчин и женщин половые признаки проявляются не только на фенотипическом уровне, но и выражаются в разном строении некоторых тканей. Благодаря этой гендерной карте можно определять молекулярную основу заболеваний в зависимости от пола пациента. — The impact of sex on gene expression across human tissues.
  • Редкие генетические вариации. Геном почти каждого человека содержит десятки тысяч редких генетических вариаций — молекулярных артефактов вроде отсутствующих или видоизмененных нуклеотидов. Люди могут жить с такими вариациями и не чувствовать на себе никаких побочных проявлений. Команда проекта GTEx оценила, насколько редкие генетические вариации влияют на фенотип человека. Выяснилось, что многие люди несут в себе около 50 редких вариантов, напрямую влияющих на транскрипцию и потенциально приводящих к заболеваниям. — Transcriptomic signatures across human tissues identify functional rare genetic variation.
  • Старение. Скорость сокращения теломер связывают с биологическим старением: «обрубание» концов хромосом показывает, сколько делений уже пережила клетка и сколько ей еще осталось. Исследователи из Калифорнийского университета решили проверить, различается ли скорость сокращения теломер в клетках разных типов. Выяснилось, что теломеры в большинстве тканей одинаково укорачиваются с возрастом, за исключением клеток мозжечка и яичек. Также ученые доказали, что теломеры у афроамериканцев длиннее, чем у европейцев и азиатов того же возраста. Получается, что скорость клеточного старения зависит от типа ткани и происхождения человека. — Determinants of telomere length across human tissues, «Биомолекула»: «Нестареющая» Нобелевская премия: в 2009 году отмечены работы по теломерам и теломеразе.
  • Клеточные типы. Чтобы изучать генетическую изменчивость, важно учитывать размер и тип клеток. Специалисты из института Макса Планка разработали вычислительный метод, благодаря которому составили карту взаимодействий между 7 клеточными типами. В результате удалось обнаружить сотни клеточных локусов, которые маскируются в толще ткани. — Cell type–specific genetic regulation of gene expression across human tissues.
• Микробиом, обзор. Сотни триллионов бактерий, обитающих в человеческом организме, помогают выполнять важные функции — от переваривания пищи до иммунных реакций. Нарушение партнерства между человеком и микробиомом кишечника может приводить к целому букету болезней — неврологическим расстройствам, сердечно-сосудистым заболеваниям и даже раку. В обзоре Science разобрали перспективные стратегии восстановления кишечной микробиоты для терапии пациентов. — Modulating gut microbes, «Биомолекула»: Микробиом кишечника: мир внутри нас.
• SARS-CoV-2. Коронавирус проникает в клетку-хозяин благодаря двойной мембранной везикуле. С помощью криоэлектронной микроскопии удалось идентифицировать «корону» SARS-CoV-2 — двойную мембранную пору на поверхности вирусного капсида. Этот участок вируса может стать той самой мишенью, на которую будут нацеливать противовирусные препараты, чтобы заблокировать репликацию SARS-CoV-2 в клетках человека. — A molecular pore spans the double membrane of the coronavirus replication organelle, Coronavirus dons a new crown, «Биомолекула»: SARS-CoV-2.
• Структурка, бактерии. Лимитирующим этапом синтеза белка считается скорость трансляции первой рибосомы, которая «ползет» по мРНК за РНК-полимеразой. Новое исследование, которое провели на бактериях, выявило два транскрипционных фактора — NusG и NusА, которые контролируют белковый синтез. Так, NusG формирует мостик между рибосомой и РНК-полимеразой, а NusА стабилизирует эту временную структуру. — Structural basis of transcription-translation coupling and collision in bacteria, Structural basis of transcription-translation coupling.
• Экология. Возвращаемся к проблеме амазонских лесов, площадь которых стремительно сокращается. С помощью аэрофотоснимков специалисты проанализировали степень деградации леса за двадцатидвухлетний период. За период с 1992 по 2014 год площадь лесных массивов сократилась на 30 000 км². — Long-term forest degradation surpasses deforestation in the Brazilian Amazon.
• Молекулярка, циркадные ритмы. Чтобы изучить влияние молекулярных клеточных часов на физиологию целого организма, биологи провели эксперимент на мышиных моделях. Из гепатоцитов мышей удалили ядерные компоненты, которые обеспечивают клеточные циркадные ритмы. Эта манипуляция нарушила экспрессию генов и липидный метаболизм не только в гепатоцитах, но и в других типах клеток печени. Благодаря такому эксперименту удалось установить роль межклеточного взаимодействия для поддержания суточной активности. — The hepatocyte clock and feeding control chronophysiology of multiple liver cell types, «Биомолекула»: Тик-так по-шведски. Нобелевская премия за циркадные ритмы.
• Биология моря, зоология. Актинии — удивительные морские обитатели, которые отращивают щупальца при виде еды. Эту адаптивную способность раскрыла команда биологов из Европейской лаборатории молекулярной биологии. Выращивание тысяч актиний в условиях с разным режимом пищевого снабжения показало: при увеличении количества еды новые щупальца у актиний отрастают за пару дней. Такой механизм обеспечивает сигнальный путь актиний, который запускает ускоренный процесс клеточного развития в ответ на питательный субстрат. — The more they eat, the more tentacles these sea anemones sprout.