Nature #575 (7783) + онлайны: новый антибиотик против грамотрицательных бактерий, мозаичная потеря Y-хромосомы как маркер геномной нестабильности и безопасный транспорт гема

• Генетика. При секвенировании единичных клеток чаще всего теряется информация об их исходном расположении в составе ткани. Новый алгоритм, разработанный учеными из США, Израиля и Германии, восстанавливает информацию о расположении клеток, считая, что экспрессия генов в соседних клетках обычно похожа. Свою технологию исследователи протестировали на эпителии печени и кишечника, секциях мозжечка и целых почках млекопитающих, а также на эмбрионах дрозофил и рыбок Danio rerio. — Gene expression cartography.
• Молекулярка. Фермент каспаза 8 служит инициатором апоптоза, а также блокирует развитие некроптоза. Уже было известно, что недостаток каспазы 8 приводит к гибели эмбрионов мышей из-за развития некроптоза. А новая работа показала, что для того чтобы защищать клетки от развития некроптоза и пироптоза, каспаза 8 обязательно должна быть каталитически активной. — Caspase-8 is the molecular switch for apoptosis, necroptosis and pyroptosis.
• Молекулярка. Онкогены часто усиленно экспрессируются за счет внехромосомных генетических элементов (ecDNA). В новой работе подробно рассказывается, что представляют собой эти элементы. Как оказалось, онкогены в составе ecDNA становятся одними из самых высоко экспрессируемых генов в транскриптомах опухолей. Трехмерная структура ecDNA оказалась необычной — они поделены на домены, как обычный хроматин, но в них нет компактизации более высоких уровней, характерной для нормальных хромосом. Из-за этого ecDNA более открыта для взаимодействий, чем ДНК в составе обычных хромосом. Кроме того, она с повышенной частотой взаимодействовала с активным хроматином. — Circular ecDNA promotes accessible chromatin and high oncogene expression.
• Генетика, рак. У взрослых пациентов с диффузной глиомой часто развивается устойчивость к терапии, и авторы нового исследования попытались разобраться в причинах этих процессов. Драйверные гены, выявленные на самых ранних стадиях заболевания, оставались активными и при рецидиве, а вот генетических изменений, специфичных для рецидивов, найти не удалось. Лечение алкилирующими агентами повышало скорость мутаций в клетках глиомы, но эта повышенная частота мутаций, по данным исследования, не была связана с шансами пациента на выживание. — Longitudinal molecular trajectories of diffuse glioma in adults.
• Молекулярка. Перед началом двунаправленной репликации на ДНК загружаются две хеликазы MCM, смотрящие в противоположные стороны, чтобы начать расплетать ДНК в двух направлениях. Предыдущие эксперименты не позволили однозначно установить, как происходит формирование этого димера MCM на ДНК. А вот авторам новой работы удалось визуализировать этот процесс, и они увидели, что сначала на ДНК загружается одна хеликаза MCM, затем этот комплекс MCMс ДНК привлекает комплекс распознавания ориджинов (origin recognition complex, ORC), а ORC, в свою очередь, привлекает другую хеликазу MCM, и ориентирует ее в противоположном направлении. — Mechanism of head-to-head MCM double-hexamer formation revealed by cryo-EM.
• Молекулярка. У микробного симбионта нематод открыли новый антибиотик, селективно действующий на грамотрицательных бактерий. Антибиотик, получивший название даробактин, синтезируется на рибосомах, но после трансляции приобретает необычную структуру из двух объединенных колец. Мутации, помогающие бактериям приобрести устойчивость к даробактину, сосредоточивались в гене белка BamA — шаперона и транслокатора, отвечающего за фолдинг белков наружной мембраны грамотрицательных бактерий. — A new antibiotic selectively kills Gram-negative pathogens. «Биомолекула»: спецпроект «Антибиотики и антибиотикорезистентность».
• Нейробиология. Нейроны «компаса» в мозге дрозофилы отслеживают ориентацию тела и головы во время движения насекомого. В отсутствие визуальных стимулов эти нейроны ориентируются только на движение насекомого, а когда появляются еще и зрительные сигналы, их положение тоже учитывается, и оценка становится более точной. Авторы новой работы показали, что зрительные стимулы влияют на работу нейронов «компаса» через ингибиторные R-нейроны. R-нейроны специфично реагируют на появление стимулов в определенной части зрительного поля. Хотя аксоны каждого R-нейрона взаимодействовали с дендритами всех нейронов «компаса», каждый нейрон «компаса» ингибировался только в ответ на определенное расположение стимулов. Это означает, что большинство связей R-нейронов с нейронами «компаса» слабые или вообще неактивные. — Sensorimotor experience remaps visual input to a heading-direction network, Generation of stable heading representations in diverse visual scenes.
• Генетика, клеточная биология. Мозаичная потеря Y-хромосомы в лейкоцитах встречается примерно у 20% мужчин и связана с повышенным риском развития нескольких типов рака и других заболеваний. Новое исследование показало, что предрасположенность к мозаичной потере Y-хромосомы вызывается теми же генетическими изменениями, из-за которых повышается риск развития рака. В числе таких изменений — варианты, влияющие на ход клеточного цикла и восприимчивость к раку, варианты в генах-драйверах опухолевого роста и некоторых других генах. Эти данные подтверждают гипотезу о том, что мозаичная потеря Y-хромосомы в лейкоцитах — маркер геномной нестабильности, которая может проявляться в самых разных тканях. — Genetic predisposition to mosaic Y chromosome loss in blood.
• Молекулярка. Гем — важный компонент многих белков, а также молекула с очень высокой реакционной способностью. Синтез гема завершается в митохондриях, а затем его нужно доставить к белкам в других компонентах клетки так, чтобы он не прореагировал ни с чем лишним. В новой работе найден один из белков, обеспечивающих такую безопасную доставку гема в ядро — прогестеронный рецепторный мембранный компонент 2 (PGRMC2). Функция этого белка особенно важна для клеток, в которых функционирует много белков с гемом — например, для адипоцитов. — PGRMC2 is an intracellular haem chaperone critical for adipocyte function.
• Молекулярка. При болезни Альцгеймера избыточно фосфорилированный тау-белок образует агрегаты и перестает стабилизировать микротрубочки. В новой работе показано, что инфламмасомы NLRP3 усугубляют тау-патологию, усиливая фосфорилирование тау-белка через регуляцию активности его киназ и фосфатаз. Утрата инфламмасомы NLRP3, наоборот, снижает фосфорилирование тау-белка. — NLRP3 inflammasome activation drives tau pathology. «Биомолекула»: «β-амилоид: невидимый враг или тайный защитник? Запутанная тропка болезни Альцгеймера», «На руинах памяти: настоящее и будущее болезни Альцгеймера».

Science #366 (6468) + онлайны: нейроны тяги к алкоголю, удивительная эволюция рогов скарабеев и гены, необходимые для развития клубеньков для азотфиксирующих бактерий

• Эволюция. Новые черты редко возникают как результат единичной мутации, а большинству нововведений предшествуют запутанные и извилистые эволюционные пути. Так, например, огромные рога жуков-скарабеев, которые могут достигать в размерах до половины длины тела насекомого, конечно, не могли появиться в результате единичного генетического изменения. На примере рогов жука американские ученые исследовали, откуда могут возникать такие сложные новые черты. Как оказалось, рога скарабеев развиваются из гомологов крыльев, и эти крылья даже можно получить из зачатков рогов жука, если блокировать в них активность сигнального пути Hox. Для развития рога требуется активность многих генов в составе зачатка крыла. В процессе нормального развития рога его транскрипционный профиль значительно отклонялся от транскрипционного профиля крыла. — The multistep morphing of beetle horns, Beetle horns evolved from wing serial homologs.
• Нейробиология. Большинство людей хотя бы эпизодически употребляет алкоголь, но только у меньшинства развивается к нему неконтролируемая тяга. Исследуя мышей, пристрастившихся к алкоголю, американские ученые обнаружили нервный контур между медиальной префронтальной корой и стволом мозга, активность которого позволяла предсказывать развитие алкоголизма. В зависимости от своей активности этот контур мог как смягчать, так и усиливать тягу животного к алкоголю. — Compelled to drink: Why some cannot stop, A cortical-brainstem circuit predicts and governs compulsive alcohol drinking. «Биомолекула»: «Действие алкоголя на мозг: найден сайт связывания молекул спиртов», «Алкогольная пристрастность».
• Биоинжененрия. Ученые из США и Дании разработали вычислительную парадигму, позволяющую создать сенсорную систему для ответа на произвольные малые молекулы. Для этого исследователи создавали сайты связывания лиганда на двух поверхностях интерфейса взаимодействия репóртера, разделенного на две части. Когда лиганд свяжется с этими сайтами, то объединит части репортера, и тот подаст сигнал. — Designer sense-response systems, Computational design of a modular protein sense-response system.
• Генетика. У бобовых растений на корнях образуются клубеньки с азотфиксирующими бактериями, помогающими растению получать из почвы достаточное количество азота. Новое исследование показало, что за формирование клубеньков отвечают ключевые гены запуска развития боковых корней. Поскольку боковые корни развиваются у многих растений, есть шанс, что с помощью биоинженерии у них можно будет попробовать запустить образование клубеньков, как у бобовых. — Turning lateral roots into nodules, A shared gene drives lateral root development and root nodule symbiosis pathways in Lotus.
• Палеонтология. На территории штата Колорадо нашли ряд ископаемых, расширяющих наши знания о восстановлении разнообразия видов после вымирания в конце Мелового периода. Это вымирание положило конец эры нептичьим динозаврам, и дало возможность млекопитающим широко распространиться. Новое месторождение показывает, как за миллион лет после окончания Мелового периода увеличивались размеры тела и пищевая специализация млекопитающих. Кроме того, оно богато останками древних растений и рептилий. — Exceptional continental record of biotic recovery after the Cretaceous–Paleogene mass extinction.
• Молекулярка. Ген SLC11A1 кодирует ионный транспортер и экспрессируется в макрофагах. Известно, что варианты этого гена влияют на устойчивость организма к бактериальным инфекциям, например, вызываемой бактериями Salmonella. Новое исследование показало, что в присутствии активного SLC11A1 сальмонелла страдает от недостатка магния, и, по-видимому, в этом и состоит основной защитный эффект ионного транспортера. — Host resistance factor SLC11A1 restricts Salmonella growth through magnesium deprivation. «Биомолекула»: о сальмонеллах рассказывает врезка в статье «Секретное оружие конкисты».
• Биоинженерия. Глутамин — важный компонент для роста опухолей, и уже не раз предпринимались попытки воздействовать на его метаболизм, чтобы бороться с развитием рака. Основная проблема здесь — достичь специфичности, ведь блокировать метаболизм глутамина во всем организме без серьезных побочных эффектов не получится. Американские ученые предложили новый подход для решения этой проблемы — они разработали антагонист глутамина, который вводится в организм в инертной форме, а затем активируются ферментами, которыми особенно богаты опухоли. — Glutamine blockade induces divergent metabolic programs to overcome tumor immune evasion.
• Рак, клеточная биология. Предыдущие исследования показали, что сигнальный путь Hippo стимулирует рост опухолей, поэтому многие исследователи рассматривали его как перспективную мишень для борьбы с развитием рака. Новое исследование, однако, показало, что роль Hippo в развитии рака не так однозначна — его активность в клетках опухоли, действительно, стимулирует ее рост, но вот в здоровых клетках по соседству с опухолью активность того же пути, наоборот, подавляет рост опухоли. В итоге судьба опухоли определяется в противоборстве сигналов здоровых и раковых клеток. Эти противоположные эффекты Hippo в разных типах клеток придется учитывать при разработке лекарств. — Peritumoral activation of the Hippo pathway effectors YAP and TAZ suppresses liver cancer in mice.
• Эволюция. Ловушка хищных растений Utricularia gibba состоит из листьев, которые в ходе своего развития должны принять разные формы. Новая работа показывает, как ограничение работы определенных генов в определенных участках примордия помогает растению получить листья нужной формы. — Evolution of carnivorous traps from planar leaves through simple shifts in gene expression.
• Молекулярка. В новой работе авторы провели биохимическую реконструкцию процесса образования петель ДНК когезином. Процесс идет за счет экструзии петли и требует АТФазной активности когезина, а также присутствия белкового комплекса NIPBL—MAU2. — DNA loop extrusion by human cohesin.