Nature #594 (7862) + онлайны: взаимоотношения энхансеров и промоторов, длинные некодирующие РНК на страже стабильности генома и инновационные микроскопы

• Иммунология, SARS-CoV-2. Несмотря на разработку широко применяемых вакцин, коронавирус продолжает мутировать, что ставит под сомнение эффективность имеющихся вакцин. Потенциальной альтернативой в победе над вирусом является использование одного из участков антител верблюдов из тяжелых цепей — VHHs (Variable domain of the Heavy chain of the Heavychain antibody), или наноантител. Они могут распознавать эпитопы, часто недоступные обычным антителам. Результаты, опубликованные в статье в Nature, свидетельствуют о том, что многовалентные наноантитела преодолевают мутации SARS-CoV-2 с помощью двух отдельных механизмов: повышения аффинности к связывающему домену ACE2 и распознавания консервативных эпитопов, в значительной степени недоступных человеческим антителам. — Nanobodies from camelid mice and llamas neutralize SARS-CoV-2 variants, «Биомолекула»: «От рака вылечит… Верблюд!».
• Молекулярка. Гомологичная рекомбинация во время мейоза обеспечивает генетическое разнообразие гамет и инициируется внесением двухцепочечного разрыва в ДНК. Ведущую роль при этом играет белок Spo11, относящийся к семейству ДНК-топоизомераз. Недавнее исследование показало, что белок Spo11 участвует в образовании ранее нехарактерных разрывов между двумя двунитевыми разрывами ДНК. Это может объяснять возникновение конверсии генов, не зависящих от других систем. Возмножно, подобный механизм является потенциальным источником эволюционного разнообразия и патогенных аберраций клеток зародышевой линии, поскольку восстановление негомологичных разрывов приводит к делециям, а эктопическое образование двойных двунитевых разрывов может приводить к вставкам. — Spo11 generates gaps through concerted cuts at sites of topological stress.
• Медицина, SARS-CoV-2. Коронавирус продолжает распространяться и мутировать. Но исследователи не останавливаются в поисках мер борьбы с ним. Недавно было показано, что 20 человеческих сывороток, взятых у пациентов через 2 или 4 недели после двух доз вакцины BNT162b2, нейтрализуют сконструированный SARS-CoV-2 с фрагментами штамма вируса, выделенного в январе 2020 года, а также со спайковыми гликопротеинами из недавно появившихся линий, идентифицированых в Индии и Нигерии. — BNT162b2-elicited neutralization of B.1.617 and other SARS-CoV-2 variants, «Биомолекула»: «„Спутник V“, „ЭпиВакКорону“, „Модерну“ делать будем? Ликбез по вакцинам против коронавируса».
• Молекулярка. Взаимодействие промоторов и энхансеров, лежащих за несколько сотен или тысяч пар оснований от них, покрыто тайной. Но новый метод, описанный в недавней статье, дает возможность узнать, как свернутая хромосомная ДНК располагается в ядре на уровне пар одиночных оснований. Это достижение обеспечивает беспрецедентный уровень детализации того, как регулируется активность генов. — A base-pair view of interactions between genes and their enhancers, Defining genome architecture at base-pair resolution.
• Иммунология. Недавно исследованный механизм взаимодействия иммунных клеток может помочь в регулировании воспалительных реакций. Особый белок на поверхности Т-лимфоцитов, TIM-3 (T-cell immunoglobulin and mucin domain 3), читается ключевой точкой регуляции иммунного ответа. При этом экспрессия TIM-3 на CD8⁺ Т-клетках в микроокружении опухоли считается кардинальным признаком дисфункции Т-клеток. В недавних исследованиях было показано, что TIM-3 также экспрессируется и на других типах иммунных клеток, в том числе на дендритных. Подавление экспрессии TIM-3 на этих клетках способствует сильному противоопухолевому иммунитету. — TIM-3 restrains anti-tumour immunity by regulating inflammasome activation.
• Молекулярка. Для того, чтобы во время мейоза прошла гомологичная рекомбинация необходимо внести в ДНК двухцепочечные разрывы. Ключевую роль в этом играет особая ДНК-топоизомераза — Spo11. В недавнем исследовании был подробно изучен механизм работы этого белка. В частности, было показано, что фермент Spo11 ответственен за образование двуцепочечных разрывов ДНК, длина которых варьируется с периодичностью 10,5 пар оснований, что, как полагают ученые, связано с особой фиксированной ориентацией соседних молекул Spo11. — Concerted cutting by Spo11 illuminates meiotic DNA break mechanics.
• Гистология. Хотя стволовые клетки играют центральную роль в гомеостазе и регенерации органов, до недавних пор оставалось неясным, как происходит их индукция во время развития. Главная причина заключалась в отсутствии маркеров, которые отмечают исключительно перспективные стволовые клетки. Однако полученная 3D-визуализация и транскриптомный анализ, описанный в недавней статье, позволил прояснить эту тайну. — Tracing the origin of hair follicle stem cells, A 4D road map for the formation of hair follicles.
• Молекулярка. В недавней статье описан механизм, регулирующий стабильность генома. Управляемое РНК разделение фаз является ключевым механизмом, с помощью которого длинная некодирующая РНК (lncRNA) контролирует активность РНК-связывающих белков и поддерживает стабильность генома в клетках млекопитающих. Оказалось, что особые lncRNA — NORAD — предотвращают аберрантный митоз, ингибируя РНК-связывающие белки Pumilio (PUM). NORAD может конкурировать с тысячами других транскриптов, связывающих PUM, чтобы ингибировать эти белки, тем самым активируя образование разделенных фазами конденсатов PUM. — NORAD-induced Pumilio phase separation is required for genome stability, «Биомолекула»: «Длинные некодирующие РНК бактерий».
• Нейробиология. Очень важно, чтобы наш мозг поддерживал стабильное представление сенсорной информации. Считается, что в обонятельной системе активность первичной обонятельной коры (грушевидной коры) определяет идентичность запаха. Последние исследования показывают, что реакции в грушевидной коре в ответ на запахи изменялись с течением времени. Это изменение активности ставит новые вопросы о механизме восприятии запахов, а описанная нестабильность может отражать неструктурированную связь грушевидной коры с восприятием запахов, что может быть свойством других неструктурированных корковых структур. — Representational drift in primary olfactory cortex, «Биомолекула»: «Обоняние: от носа к мозгу, спотыкаясь и падая».
• Микроскопия. Разрешение световых микроскопов ограничивается стохастической природой света, из-за чего в современных микроскопах эту проблему решают за счет увеличения интенсивности света. Однако подобный метод может повреждать исследуемый объект. Недавные исследования позволили разработать квантовый микроскоп, который обеспечивает субволновое разрешение и работает с освещением, обусловленным квантовой корреляцией фотонов. Эти корреляции позволяют визуализировать молекулярные связи внутри клетки с отношением сигнал/шум, улучшенным на 35% по сравнению с обычной микроскопией. — Quantum-enhanced nonlinear microscopy, Squeezed light improves sensitivity of microscopy technique, «Биомолекула»: «Лучше один раз увидеть, или Микроскопия сверхвысокого разрешения».
• Медицина, SARS-СoV-2. Вакцина Ad26.COV2.S показала клиническую эффективность против COVID-19, в том числе против варианта B.1.351, который частично устойчив к нейтрализующим антителам. Однако для других вариантов вируса эффективность этой вакцины ранее не была изучена. Недавние исследования показали, что, несмотря на снижение, ответ против других вариантов вирусов все же в значительной степени сохранялся. — Immunogenicity of Ad26.COV2.S vaccine against SARS-CoV-2 variants in humans.
• Нейробиология. От точности нейронных связей в нашей голове зависит способность ощущать мир и ориентироваться в нем. Последние молекулярные исследования нейронных связей в гиппокампе приоткрыли тайну механизма образования аксонов. — Attraction and repulsion cooperate during brain-circuit wiring.

Science #372 (6547) + онлайны: механизмы инактивации Х-хромосомы, искусственные капсиды для доставки РНК в клетку и структура фермента, ацилирующая Соника

• Иммунология. Иммуногистохимические окрашивания отдельных маркеров произвели революцию в диагностике патологии десятилетия назад, но все еще не могут дать достаточной информации для предсказания ответа на иммунотерапию. Биомаркеры будущего, вероятно, будут включать одновременный анализ нескольких типов клеток и их пространственных взаимодействий, а также различные паттерны экспрессии иммунорегуляторных молекул. Последние исследования приближают человечество к этому. Ученые разработали комплексную платформу для мультиспектральной визуализации и картирования нескольких параметров в срезах опухолевой ткани с высоким разрешением в одной клетке. — Analysis of multispectral imaging with the AstroPath platform informs efficacy of PD-1 blockade, «Биомолекула»: «Почему неклеточная иммунотерапия не способна победить все виды злокачественных опухолей?».
• Молекулярка, физиология животных. Некодирующая РНК Xist инактивирует Х-хромосому, с которой транскрибируется. В недавних исследованиях ученым удалось выяснить механизмы цис-удержания РНК Xist, продемонстрировать механизм обратной связи, связывающий синтез и деградацию РНК Xist, а также обнаружить неожиданную физическую связь между предыдущими и вновь синтезированными молекулами РНК Xist. — Time-resolved structured illumination microscopy reveals key principles of Xist RNA spreading, «Биомолекула»: «Загадочное путешествие некодирующей РНК Xist по X-хромосоме».
• Микробиология. Ученые нашли новый эффективный противомикробной метод, направленный на бактериальную систему защиты, опосредованную сероводородом (H₂S). Они изучили цистатионин γ-лиазу (CSE) в качестве основного генератора H₂S у двух основных патогенных бактерий человека и обнаружили небольшие молекулы, которые ингибируют бактериальный CSE. Эти ингибиторы улучшают бактерицидные антибиотики как против патогенов in vitro, так и при инфекциях in vivo. Таким образом, бактериальный H2S является многофункциональным фактором защиты, а CSE — лекарственной мишенью для универсальных усилителей антибиотиков. — Inhibitors of bacterial H2S biogenesis targeting antibiotic resistance and tolerance.
• Физиология растений. Ученым удалось описать особую регуляторную систему растений Arabidopsis, которая контролирует размер клеток. Этот контроль направлен на продолжительность фазы роста клеточного цикла, предшествующей синтезу ДНК. KIP-related protein 4 (KRP4) ингибирует репликацию ДНК; в свою очередь, белок F BOX-LIKE 17 (FBL17) удаляет избыток KRP4. Следовательно, дочерние клетки рождаются с сопоставимым количеством KRP4. Таким образом, KRP4, унаследованный от материнской клетки, будет надежно регулировать размер дочерней клетки. — Cell size controlled in plants using DNA content as an internal scale, «Биомолекула»: «Модельные организмы: арабидопсис».
• Нейробиология. Нейронные стволовые клетки в мозге взрослой мыши могут генерировать как нейроны, так и глию. Точное расположение каждой стволовой клетки может определить, какой тип нейронов она генерирует. Однако недавние исследования показывают, что нервные стволовые клетки также «знают», о том, какие виды глии они произведут и когда. — Release of stem cells from quiescence reveals gliogenic domains in the adult mouse brain, «Биомолекула»: «Ствол и ветки: стволовые клетки».
• Эмбриология. Соник — белок Sonic hedgehog — регулирует эмбриональное развитие многих органов нашего организма. Для передачи сигнала и последующего распознавания Sonic Hedgehog должен быть модифицирован ацильной группой встроенного в мембрану фермента HHAT. Используя криоэлектронную микроскопию, ученые смогли определили структуры HHAT, связанного с пальмитоил-коферментом А или пальмитоилированным пептидным продуктом. — Substrate and product complexes reveal mechanisms of Hedgehog acylation by HHAT.
• Вирусология, эволюция. Как эффективно доставить РНК в клетку? В этом могут помочь искусственные нуклеокапсидные белки, аналогичные тем, которые используются вирусами для упаковки своих геномов. Недавно ученым удалось модифицировать белок, который образует мультимерные сферические структуры, в высокоэффективный капсид, который избирательно упаковывает свою собственную кодирующую РНК. — Evolution of a virus-like architecture and packaging mechanism in a repurposed bacterial protein.
• Биохимия, физиология животных. Никотинамидадениндинуклеотид (НАД) — основа для работы многих ферментов, однако по мере старения уровень синтеза этого вещества падает. Ранее было показано, что пополнение клеточного NAD⁺ может подавлять старение и развитие возрастных заболеваний. Совсем недавно ученым удалось проверить этот эффект на людях. При добавлении мононуклеотидникотинамида, предшественника NAD+, в рацион женщин с избыточным весом или ожирением в период постменопаузы у них улучшилась чувствительность мышц к инсулину, а также увеличилась экспрессия тромбоцитарного фактора роста. — Nicotinamide mononucleotide increases muscle insulin sensitivity in prediabetic women.
• Иммунология, COVID-19. К COVID-19 особенно уязвимы пожилые люди и люди с хроническими заболеваниями. Клеточное старение способствует воспалению, множественным хроническим заболеваниям и возрастной дисфункции. Последние исследования показывают, что стареющие клетки развивают усиленную воспалительную реакцию в ответ на ассоциированные с патогенами молекулярные паттерны (PAMPs), включая спайковый белок-1 SARS-CoV-2. Однако недавние опыты на мышах показали, что таргетирование стареющих клеток с использованием сенолитических (удаляющих старые клетки) препаратов до или после воздействия патогена значительно снижает смертность и воспаление, а также повышает уровень противовирусных антител. — Senolytics reduce coronavirus-related mortality in old mice.