Nature #577 (7789) + онлайны: материнские антитела для новорожденных, непараметрическое описание обучения и иммунитет при болезни Альцгеймера

• Генетика. Обзор в новом выпуске Nature рассматривает прогресс в исследовании генетики болезней за последние 25 лет. В эти годы появились новые методы секвенирования, новые методы анализа результатов прочтения геномов, а также накоплено огромное количество данных о фенотипах и генотипах. Все это позволило углубить наши знания о том, что такое генетическая предрасположенность к болезни. — A brief history of human disease genetics. «Биомолекула»: спецпроект «12 биологических методов в картинках».
• Структурка. Структурки комплекса CTCF с субъединицей когезина SA2-SCC1 помогли установить, как эти белки совместно участвуют в образовании хроматиновых петель. Как оказалось, CTCF и привлекает когезин к себе, и не дает ему выпустить петлю ДНК. — The structural basis for cohesin–CTCF-anchored loops. «Биомолекула»: «Организовать геном: запутанная история гипотез и экспериментов», «Пространственный контакт».
• Молекулярка. В ходе эпителиально-мезенхимного перехода эпителиальные клетки приобретают способность к инвазии и миграции. Эти свойства полезны для эмбрионального развития или заживления ран, но могут работать и во вред организму, например, при развитии фиброза или злокачественных опухолей. Авторы нового исследования рассмотрели, как сигналинг через TGF-β влияет на качество эпителиально-мезенхимного перехода и его последствия для окружающих тканей. Для того чтобы TGF-β запустил эпителиально-мезенхимный переход, важна согласованная активность сигнальных путей RAS и MAPK. Для переходов, связанных с развитием фиброза и процессами эмбрионального развития, и координации всех процессов оказалась особенно важна функция белка RREB1, отвечающего на сигналы пути RAS. — TGF-β orchestrates fibrogenic and developmental EMTs via the RAS effector RREB1.
• Экология. Из-за увеличения доли углекислого газа в атмосфере за последние сто лет растет и закисление вод мирового океана. Ряд недавних исследований указывал на то, что при повышенном закислении вод резко меняется поведение рыб — например, вместо того чтобы избегать химических сигналов, оставляемых хищниками, они, наоборот, начинают следовать за ними. Однако авторы новой работы сообщают, что эти результаты им воспроизвести не удалось, и что в их экспериментах влияние закисления воды на поведение рыб было пренебрежимо малым. — Ocean acidification does not impair the behaviour of coral reef fishes.
• Вычислительная биология. В исследованиях обучения животных новым формам поведения есть проблема — обычно поведение рассматривается как набор дискретных актов, а успех оценивается с учетом того, осуществился ли какой-то определенный акт, выбранный экспериментатором. Но на самом деле поведение животного зачастую трудно разделить на дискретные действия, а в его обучении сложным навыкам часто можно выделить некие промежуточные стадии, когда успех еще не достигнут, но прогресс все-таки есть. Авторы нового исследования представили свою парадигму для описания поведения животных, с помощью которой можно более качественно исследовать процесс обучения. На примере зебровых амадин они описали репертуар пения птиц с учетом частоты встречаемости разных вокализаций, а также сходства отдельных вокализаций между собой. При таком описании ученым удалось увидеть отдельные компоненты обучения в больших и малых временных масштабах. — Nearest neighbours reveal fast and slow components of motor learning.
• Нейробиология. Известно как минимум 12 подтипов соматосенсорных нейронов, отличающихся морфологически и физиологически. Экспрессия генов в них тоже различается, но как и когда возникают эти различия — не известно. Новое исследование на мышах показало, что соматосенсорный нейрогенез дает на выходе клетки в неспециализированном транскрипционном состоянии, синтезирующие все транскрипционные факторы, которые ограничены только определенным подтипом в зрелых соматосенсорных нейронах. Как оказалось, именно эти транскрипционные факторы, специфичные для подтипа, управляют и остальными различиями в экспрессии генов между подтипами. — The emergence of transcriptional identity in somatosensory neurons. «Биомолекула»: «Всё, что вы всегда хотели знать о взрослом нейрогенезе, но боялись спросить».
• Микробиология. Предыдущие исследования показали, что материнские антитела защищают новорожденных от инфекций, но до сих пор не было известно, как такие антитела образуются в отсутствие патогенов. Как оказалось (в экспериментах на мышах), образование антител, защищающих от энтеротоксигенных E. coli, индуцирует комменсальная микробиота матери, например, бактерии рода Pantoea. Антитела передаются новорожденным мышатам с молоком матери, и через Fc-рецепторы закрепляются на поверхности иммунных клеток. — Microbiota-targeted maternal antibodies protect neonates from enteric infection. «Биомолекула»: «Микробиом кишечника: мир внутри нас».
• Структурка. Рецепторы класса B, сопряженные с G-белком, активируются при связывании пептидного лиганда. Однако, в новом исследовании у одного из рецепторов этой группы, GLP-1, обнаружили карман для связывания непептидного агониста. Оказалось, что непептидный агонист, действительно, тоже может активировать GLP-1, но запускает другой сигнальный путь. — Activation of the GLP-1 receptor by a non-peptidic agonist.
• Клеточная биология. Осцилляции (колебания) экспрессии генов биологических часов в клетках должны быть скоординированы с такими осцилляциями в соседних клетках. К примеру, в ходе сегментации сомитов в пресомитной мезодерме должны быть синхронизированы осцилляции гена часов Hes7. Для синхронизации важны активность сигнального пути Notch. А новое исследование, сделанное на мышиных клетках, выделило еще один компонент, важный для синхронизации — белок LFNG. Интересно, что функция этого белка, по-видимому, состоит в замедлении передачи сигнала через Notch между клетками. Математическое моделирование подтвердило, что замедление передачи сигнала может быть полезным для сохранения амплитуды и синхронности осцилляций. — Coupling delay controls synchronized oscillation in the segmentation clock. «Биомолекула»: «Молекулярные часы работают не так, как мы думали», «Тик-так по-шведски. Нобелевская премия за циркадные ритмы».
• Клеточная биология. Еще одно исследование показало существование сегментационных часов у человека. Осцилляции в пресомитной мезодерме человека происходят в два раза медленнее, чем у мышей, однако механизмы регуляции этих осцилляций сходные. — In vitro characterization of the human segmentation clock.
• Иммунология. Новое исследование выявило особенности периферического и центрального приобретенного иммунного ответа при болезни Альцгеймера. Как оказалось, у пациентов с БА в периферической крови повышено число эффекторных CD8⁺ T-клеток памяти CD45RA⁺ (T_EMRA). При этом количества таких клеток отрицательно коррелировали с когнитивными функциями. Также оказалось, что в спинномозговой жидкости у пациентов с болезнью Альцгеймера можно наблюдать клональную экспансию CD8⁺ T_EMRA-клеток. — Clonally expanded CD8 T cells patrol the cerebrospinal fluid in Alzheimer’s disease.
• Рак. ГТФазы KRAS активны в одной трети всех типов рака, а мутация KRAS(G12C) — один из основных активаторов развития аденокарциномы легкого. Ингибиторы KRAS(G12C) неплохо себя показывают в терапии, позволяя добиться улучшений примерно у половины пациентов. Однако как развивается устойчивость в этим лекарствам, до сих пор не было понятно. KRAS(G12C) переключается между активными и неактивными конформациями, и ингибиторы связывают неактивную конформацию. Как показало новое исследование, некоторые клетки реагируют на низкую активность путей, регулируемых KRAS, и быстро синтезируют новую порцию мутантного белка. Что особенно важно, этот новый белок они постоянно поддерживают в активном состоянии с помощью сигналинга через пути эпидермального фактора роста и киназы Aurora. Поэтому такие клетки остаются нечувствительными к ингибиторам, связывающим лишь неактивный KRAS(G12C). Однако если фармакологически подавить процессы, увеличивающие активность KRAS(G12C), ингибиторы снова становятся эффективными. — Rapid non-uniform adaptation to conformation-specific KRAS(G12C) inhibition.

Science #367 (6474) + онлайны: секреты поиска новых видов, толерантность к комбинациям антибиотиков и двойная сплошная у куриных эмбрионов

• Экология. В очень удачную экспедицию съездили ученые из Сингапура и Индонезии — за шесть недель на маленьком острове неподалеку от Сулавеси они открыли пять новых видов и пять подвидов певчих птиц. Примерно столько новых видов птиц открывали по всему миру в год, начиная с 1999-го. Перспективную локацию для экспедиции исследователи подобрали, анализируя геологическую историю региона (ожидая встретить в этом регионе много эндемиков), а также изучая исторические записи об исследованиях прошлого (чтобы определить малоисследованные острова). — Completing Wallace's journey, A lost world in Wallacea: Description of a montane archipelagic avifauna.
• Микробиология. В ответ на появление антибиотиков у бактерий может развиваться устойчивость (резистентность), то есть способность расти, несмотря на присутствие лекарства, или толерантность — способность реже умирать в его присутствии. В последнее время для борьбы с устойчивостью стали чаще использовать комбинации из нескольких антибиотиков. Авторы новой работы на примере Staphylococcus aureus рассмотрели, как использование комбинации препаратов влияет на формирование устойчивости и толерантности. Оказалось, что использование комбинации антибиотиков по сравнению с отдельными препаратами замедляет развитие толерантности. Однако с того момента, как толерантность все же появилась, комбинация препаратов уже не мешает развитию резистентности. — Tolerance to antibiotics affects response, Effect of tolerance on the evolution of antibiotic resistance under drug combinations. «Биомолекула»: «По следам антибиотиков: что могло пойти не так и как это исправить?», «Антибиотики vs Бактерии. «Война Бесконечности» или всему есть предел?» и спецпроект «Антибиотики и антибиотикорезистентность».
• Клеточная биология, молекулярка. Чтобы клетка переходила к анаболическому метаболизму (синтезу сложных молекул), она должны содержать достаточные количества глюкозы и аминокислот, а также в нее должны поступать сигналы от факторов роста. Всю эту информацию от разных сенсоров собирает киназа mTORC1. Одним из таких сенсоров служит лейцил-тРНК-синтетаза 1 (LARS1), сообщающая информацию об уровне лейцина. Авторы нового исследования обнаружили, что глюкоза влияет на связывание лейцина с LARS1, и, таким образом, до mTORC1 информация о содержания лейцина доходит с учетом информации о энергетических запасах клетки. — A sugary input to leucine sensing, Glucose-dependent control of leucine metabolism by leucyl-tRNA synthetase 1.
• Палеонтология. Сангиран на острове Ява — крупнейшее в Юго-Восточной Азии место палеоантропологических раскопок, где найдены представители трех видов гоминид, живших в раннем и среднем плейстоцене. Авторы нового исследования заново провели датировку ископаемых, и показали, что Homoerectus появился в этих местах примерно 1,3 миллиона лет назад — то есть на 200 тысяч лет позже, чем предполагали предыдущие оценки. — A younger “earliest human migration” to Southeast Asia, Age control of the first appearance datum for Javanese Homo erectus in the Sangiran area. «Биомолекула»: «Кто все эти люди?!», «Скандалы, интриги, расследования: с какими гоминидами спали наши предки?».
• Клеточная биология. Для гомеостаза тканей важен баланс гибели старых клеток и образования новых. Авторы новой работы обнаружили интересный способ поддержания этого баланса в волосяных фолликулах. Как оказалось, в составе дермы, окружающей фолликул, могут активно сокращаться гладкие мышцы, механически приближая волосяной сосочек и нишу стволовых клеток фолликула друг к другу. Эти сокращения запускаются тем же путем, который стимулирует регрессию фолликула. — Dermal sheath contraction powers stem cell niche relocation during hair cycle regression.
• Биология развития. Как оказалось, у куриных эмбрионов на стадии гаструляции по медиальной плоскости проходит барьер, не позволяющий клеткам из правой части тела попадать в левую, и наоборот. Этот барьер поддерживается за счет апоптоза клеток в медиальной плоскости, а также за счет экстрацеллюлярного матрикса. Авторы работы предполагают, что подобный механизм, удерживающий от смешивания клетки левой и правой сторон тела, важен для развития всех двусторонне-симметричных животных. — Programmed cell death along the midline axis patterns ipsilaterality in gastrulation.
• Иммунология. T-клетки γδ экспрессируют T-рецепторы Vγ9Vδ2⁺, распознающие фосфоантигены. Такие антигены характерны для клеточных патогенов, а также обильны в опухолевых клетках. В новой работе описан ключевой лиганд γδ T-рецепторов — им оказался бутирофилин 2A1. При этом, чтобы инициировать ответ, он должен быть связан с другим бутирофилином — 3A1. Взаимодействие с дополнительным лигандом требуется и для того, чтобы отделить домен Т-клеточного рецептора, содержащий Vδ2. — Butyrophilin 2A1 is essential for phosphoantigen reactivity by γδ T cells.