Протеомика

Малоинвазивная протеомика помогает определить происхождение музейных экспонатов из слоновой кости (и не только)

Английское слово ivory обычно переводится как «слоновая кость». Однако оно также относится к другим изделиям, сделанным из эмали или целых зубов животных: мамонтов, гиппопотамов, моржей и других. Многие из этих животных находятся под охраной, а значит, продажа, перевозка или даже хранение предметов из них находится под контролем. В музеях сохранено много предметов, которые, вероятно, сделаны из слоновой кости. Только вот проверить это сложно: требуется применение различных технологий, таких как микроскопия, спектроскопия или ДНК-анализ, который требует десятки мг образца.

С помощью протеомного анализа образцов, которые хранятся в коллекциях Метрополитен-музея в Нью-Йорке удалось создать базу данных и методологию получения информации о пептидах, сохранных в таких экспонатах, некоторым из которых несколько тысяч лет. Кроме того, они получили референсы различных организмов, которые могут быть источником «слоновой кости»: слонов, бегемотов, быков и других животных. — Species identification of ivory and bone museum objects using minimally invasive proteomics, «Биомолекула»: «Музейная ДНК проливает свет на эволюцию среднеазиатских осетровых».

Нейробиология

Может ли болезнь Альцгеймера передаваться от человека к человеку?

В журнале Nature обсуждают недавно опубликованное сообщение о пациентах, которые, вероятно, могли «заразиться» болезнью Альцгеймера после получения гормона роста. До 1985 года в Великобритании пациентам с некоторыми формами карликовости назначали гормон роста, полученный из трупов. Однако в 2015 году команда британского невролога Джона Коллинджа исследовала четырех из таких пациентов, скончавшихся от прионного заболевания — болезни Крейцфельдта—Якоба (БКЯ). У них также присутствовали бета-амилоиды в сосудах головного мозга. Нынешняя работа этой команды показала, что у пяти из восьми пациентов, получавших гормон роста, но у которых не развилась БКЯ, наблюдаются симптомы ранней деменции, вероятно, связанной с болезнью Альцгеймера. При этом у троих из пациентов, прошедших генетический тест, не наблюдаются генетические варианты, связанные с ранней деменцией.

Может ли такая небольшая выборка подтверждать гипотезу доктора Коллинджа, остается предметом дебатов — нельзя исключить того, что у пациентов развилась деменция по другим причинам. Однако, безусловно, она интересная и подлежит дальнейшему изучению. Стоит ли нам волноваться? Возможно, нет, ведь от болезни Альцгеймера пока нет лечения. — Signs of ‘transmissible’ Alzheimer’s seen in people who received growth hormone, «Биомолекула»: «Прионы: опасные и удивительные».

Иммунология

Комплемент от стенки кишечника

Система комплемента — одна из самых древних систем защиты организма от патогенов. В крови постоянно присутствует этот набор белков, быстро избавляющий нас от непрошенных микроорганизмов. Однако внутренняя стенка кишечника встречается с незнакомцами гораздо чаще и требует хорошо работающей иммунной защиты. Как показали американские исследователи, так оно и есть: вдобавок к присутствию иммунных клеток, в стенке кишечника синтезируется своя, независимая система комплемента. Ее производят стромальные клетки кишечника в ответ на взаимодействие с микробиотой. Таким образом, у каждого человека индивидуальный уровень экспрессии этих белков. При этом в просвете кишечника отсутствуют белки мембраноатакующего комплекса, если микробиота имеет обычный состав. Но как только появляются патогены, все меняется и активируются нейтрофилы, фагоцитирующие непрошенных гостей. Авторы напрямую связывают уровень системы комплемента с уровнем защиты от кишечных инфекций, от которых по-прежнему умирает значительное количество людей. — Gut complement induced by the microbiota combats pathogens and spares commensals, «Биомолекула»: «Микробные фармацевты внутри нас. Человеческий микробиом — спаситель и убийца».

Почему женщины чаще страдают от аутоиммунных заболеваний?

Ответ на этот вопрос пришел неожиданно от определения хромосомного пола млекопитающих. Известно, что у самцов есть половые хромосомы Х и Y, а у самок две хромосомы X. Одна из Х хромосом инактивирована, экспрессия с нее подавляется в том числе благодаря длинной некодирующей РНК Xist. Экспрессируется она только у самок с неактивной Х-хромосомы и взаимодействует с белками, формируя рибопротеиновый комплекс.

Исследования пациентов с системной красной волчанкой показывают присутствие антител к ДНК и рибопротеинам.

Может ли Xist и ее интерактом быть связана с этим заболеванием? Оказалось, что да. У самцов мышей, экспрессирующих Xist, проявляются аутоантитела и признаки аутоиммунности. Особенно Xist влияет иммунную систему, в частности, на популяции T- и B-лимфоцитов, ремоделируя их хроматин так, чтобы он походил на женские клетки. Наконец, у пациенток с системной красной волчанкой действительно встречаются антитела к рибопротеиновым комплексам с участием Xist. А так как эта РНК экспрессируется в практически в каждой клетке людей с кариотипом ХХ, то женщины чаще становятся пациентками с аутоиммунными заболеваниями. — Xist ribonucleoproteins promote female sex-biased autoimmunity, «Биомолекула»: «Что такое пол?».

Биоинформатика

Как найти гены, когда не знаешь, что искать?

Секвенирование нового поколения освещает темную материю микробного мира: многие метагеномные исследования приводят к открытию новых таксонов микроорганизмов. Однако множество из последовательностей, которые обнаруживают ученые — это гены с неизвестной функцией, а именно в них могут хранится как эволюционные загадки, так и процессы, необходимые для биотехнологии.

Чтобы объяснить функцию генов, исследователи используют алгоритмы кластеризации, основанные на схожести последовательности аминокислот, и инструменты, предсказывающие строение белков, например, AlphaFold. Сравнивая последовательности и структуры между собой, можно обнаружить гены со схожими функциями, например, связанные с защитой от вирусов. Однако это относится лишь к небольшому количеству белков с неизвестной функцией. Кроме того, эти предсказания требуют функционального подтверждения. Тем не менее, предсказание функции очень важно и уже может использоваться при изучении различных метагеномов: как при сравнении микробиомов здоровых и больных людей, так и при понимании того, как функционируют микробиомы в различных экологических условиях. — The journey to understand previously unknown microbial genes, «Биомолекула»: «AlphaFold: нейросеть для предсказания структуры белков от британских ученых».

Репродуктивное здоровье

Почему пенис эрегирует?

Вопросы репродуктивного здоровья человека не обходят и страницы ведущих научных журналов. В работе, опубликованной в журнале Science, описан механизм, который объясняет появление эректильной дисфункции у пожилых людей. Известно, что эрекция пениса зависит от наполнения кровью пещеристых тел. Этот процесс контролирует норадреналином, который поддерживает стенки сосудов в сокращенном состоянии. При возбуждении стенки сосудов расслабляются под действием оксида азота и ацетилхолина. Однако основную долю клеток пещеристого тела составляют фибробласты, функция которых неизвестна. С помощью гистологических исследований и секвенирования одиночных клеток пениса мышей удалось показать, что число фибробластов связано с эрекцией и зависит от сигнального пути Notch. В молодом возрасте он ингибируется, что приводит к увеличению числа фибробластов и способности к расширению сосудов пениса. В пожилом возрасте число фибробластов снижается, что приводит к ограничению кровообращения в пенисе. Такая положительная обратная связь может увеличить эректильную дисфункцию при хронических состояниях, таких как пожилой возраст и диабет. — Corpora cavernosa fibroblasts mediate penile erectio, «Биомолекула»: «50 оттенков ДНК: генная инженерия пениса».

Карта мышиного женского репродуктивного тракта

Еще одно исследование репродуктивной системы вышло в журнале Cell и посвящено исследованию репродуктивного тракта мыши. При подготовке к овуляции и беременности происходят изменения в клетках эндометрия, приводя к имплантации или же менструации. При этом мы практически ничего не знаем, что происходит с другими тканями и органами репродуктивной системы — как в нормальных условиях, так и в разных возрастных группах. Это снижает нашу осведомленность о репродуктивной системе, в том числе человека.

Авторы провели исчерпывающий анализ изменений в репродуктивном тракте мыши с помощью пространственной транскриптомики и секвенирования РНК одиночных клеток. Они изучили репродуктивный тракт от влагалища до яичников, определив основные клеточные компоненты, а также изменения в процессе эстрального цикла. В частности, при нем происходят значительные изменения внеклеточного матрикса, уровня пролиферации клеток, а также инфильтрации тканей иммунными клетками. Они обнаружили, что с возрастом матка, яйцевод и влагалище становятся более фиброзными из-за неразрешенного воспалительного процесса. — The cycling and aging mouse female reproductive tract at single-cell resolution, «Биомолекула»: «Элиз Тьебо: „Месячные: твое личное приключение!“. Рецензия».

Онкология

Еще об эволюции раковой опухоли

Приобретение устойчивости к препаратам может привести к смене типа злокачественной опухоли на более агрессивный. Аденокарцинома легких нередко превращается в опухоли, которые гистологически схожи с мелкоклеточным раком легких. Для пациента это означает смену прогноза на более мрачный. Как происходит такая эволюция, неясно: первоначальная терапия чаще всего направлена на драйверные мутации, например, в гене рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). У человека сложно отследить, кто перенимает роль драйвера опухоли, поэтому приходится рассчитывать на мышиные модели опухолей.

Исследователям удалось полностью воспроизвести этот процесс: от аденокарциномы легких, возникшей от избыточной активации Egfr до мелкоклеточного рака легких с помощью блокировки этой активации. Затем они индуцировали изменения в экспрессии онкогена Myc и онкосупрессоров Rb1 и Trp53. В процессе образования мелкоклеточной опухоли накапливаются недифференцированные клетки, и для этого требуется потеря экспрессии Rb1 и либо Trp53, либо Pten.

Эта работа чрезвычайно важна, так как может помочь понять, как лечить такие агрессивные онкологические заболевания в отсутствии в настоящий момент таргетной терапии. — Lineage-specific intolerance to oncogenic drivers restricts histological transformation, «Биомолекула»: «Метастазирование злокачественных опухолей: враг, который всегда впереди».

Как синтезировать яд?

Препарат паклитаксел применяют для лечения рака легких, яичников, груди, предстательной железы и других солидных опухолей. Это отличный пример использования натуральных продуктов для лечения заболеваний. Первоначально его получали из коры коротколистного тиса, а с 1990-х годов — путем частичного синтеза из прекурсоров.

Полного синтеза паклитаксела пока не удалось достичь. В течение более 50 лет химики также пытаются понять, как синтезируется ключевой промежуточный продукт — баккатин III — в самом растении.

В свежем выпуске Science описан белок, который канализирует важный этап синтеза баккатина III — формирование оксетанового кольца. Это происходит благодаря ферменту TOT1, который относится к семейству цитохромов p450.

Кроме того, авторы исследования воспроизвели процесс биосинтеза баккатина III в табаке, который экспрессирует ферменты, обеспечивающие его синтез. — Characterization and heterologous reconstitution of Taxus biosynthetic enzymes leading to baccatin III, «Биомолекула»: «„Зоопарк“ ингибиторов тубулина».