Раковые клетки выходят из-под контроля организма и начинают жить собственной жизнью, наплевав на его правила. В частности, они бесконтрольно делятся, совершенно не заботясь о том, что нарушают работу важных структур организма. Но при этом у опухоли закономерным образом начинаются проблемы из-за того, что к центру ее плотного комка клеток не подходят сосуды. Клетки, не подключенные к системе кровотока, начинают страдать от нехватки ресурсов — питательных веществ и кислорода*. Разные раковые клетки по-разному решают эту проблему: одни умирают, другие отправляются по лимфатическим или кровеносным сосудам основывать новые колонии — метастазы — в других частях организма.

* — Кстати, одна из особенностей клеток злокачественных опухолей — характерный для анаэробных условий, менее выгодный с точки зрения извлечения энергии метаболизм, основанный на гликолизе. Но зачем-то гликолиз раковым клеткам нужен — и даже в присутствии кислорода: «Страшней клешней на свете нет...» [1]. — Ред.

А в 1999 году ученые обнаружили, что некоторым опухолям (например, агрессивным меланоме и глиобластоме) удается создать внутри себя некое подобие сосудистой сети, через которую опухоль подключается к настоящим сосудам организма и может получать питание и кислород из поступающей в сеть крови. Кроме того, благодаря подключению к сосудам, из опухоли удобно отправляться в путь клеткам-«колонистам», образующим метастазы — обнаружение у онкобольного псевдососудистой сети обычно ухудшает прогноз заболевания. Поэтому объяснение способности опухолей к созданию подобных структур — необходимое условие для разработки терапевтических средств, блокирующих первый этап формирования метастазов. В 2015 году в Nature опубликовали результаты исследования, обнаружившего особенный тип раковых клеток — занимающихся строительством псевдососудов внутри опухоли [2, 3]. Эти клетки отличались экспрессией белков Serpine2 и Slpi. И именно эти белки-антикоагулянты придавали секретирующим их раковым клеткам способность формировать опухолевые сосуды.

В процессе злокачественного перерождения клетки теряют свою специализацию — утрачивают способность делать ту специфичную работу, которую выполняли их родительские клетки в составе здоровой ткани (например, клетки опухоли мозга уже не умеют передавать нервные импульсы)*. Тем не менее ученые подозревали, что у опухолевых клеток может развиться что-то вроде вторичной специализации**.

* — Такие клетки и сами не желают работать, и другим мешают выполнять свои профобязанности: будучи гениальными биопрограммистами, заставляют полицейских-макрофагов предать родной организм и начать обслуживать нужды опухоли: «Одураченные макрофаги, или несколько слов о том, как злокачественные опухоли обманывают иммунитет» [4]. — Ред.

** — Известно, что каждая злокачественная опухоль гетерогенна — ее составляют клеточные популяции (клональное потомство одной клетки) с различными изменениями генотипа. Ранее было показано, что эти популяции различаются по способности формировать метастазы. Но до сих пор не было возможности установить, какие именно свойства отличают успешных колонизаторов от всех остальных клеток. Введение в лабораторную практику метода молекулярного штрихкодирования [5] наконец позволило связать экспрессионные профили клонов с их новыми «профессиями»: доминированием в первичной опухоли или вторичных очагах, тропностью к лимфатическому или сосудистому руслу. — Ред.

Американо-британский коллектив решил проследить за судьбой различных клонов раковых клеток [3]. Для этого клетки мышиной карциномы молочной железы 4Т1 они снабдили молекулярным штрихкодом — каждая клетка получила специальную уникальную маркерную ДНК. Смесь таких клеток ввели мышам с ослабленным иммунитетом и через 24 дня провели идентификацию меток в первичной опухоли (в молочной железе) и в других органах и тканях: плечевых лимфатических узлах, легких, печени, мозге, крови. Как и ожидалось, в сосудистом русле и вторичных очагах обнаружили представителей далеко не всех клонов, которые представлены в первичной опухоли. А по лимфатической системе путешествовали популяции с профилем экспрессии, не характерным для клеток, распространяющихся по крови.

Клоны, которые чаще попадали в сосуды, синтезировали белки Serpine2 и Slpi, препятствующие свертыванию крови. Нокаут генов этих белков уменьшал количество клеток, проникающих в сосуды и образующих метастазы. Получается, что эти белки чрезвычайно важны для отдаленного метастазирования как минимум в случае карциномы молочной железы. Ученые обнаружили и другую интересную особенность клеток, синтезирующих Serpine2 и Slpi, — склонность к образованию трубчатых структур при культивировании в трехмерной среде (матригеле). Из других опухолевых клеток трубочки образовывались намного реже.

Всё это наводило на мысль, что именно клетки, секретирующие белки Serpine2 и Slpi, создают псевдососудистые сети внутри опухоли и каналы между опухолью и кровеносным руслом. И действительно, в срезах первичных опухолей, содержавших клоны с Serpine2 и Slpi, обнаружили значительно больше каналов по сравнению с опухолями, клетки которых не синтезировали эти белки. И если стенки обычных кровеносных сосудов выстилают эндотелиальные клетки, то в процессе сосудистой мимикрии фенотип эндотелиальных клеток копируют именно Serpine2- и Slpi-секретирующие клетки, формируя стенки канала.

Таким образом, в прогрессирующих опухолях появляется особая фракция клеток — производителей белков Serpine2 и Slpi. Секреция этих белков — необходимое и достаточное условие для развития у клеток способности организовывать в опухоли суррогат сосудистой сети и подключать его к кровотоку. При этом клетки-«сосудостроители» формируют стенки каналов и выделяют белки-антикоагулянты. Вероятно, Serpine2 и Slpi помогают избежать образования тромбов при поступлении крови из нормальных сосудов в опухолевые ткани через псевдососуды. Благодаря сосудистой мимикрии клетки опухоли получают больше ресурсов и им легче осваивать новые горизонты — поэтому, где есть Serpine2 и Slpi, там больше метастазов. Обнаружено, например, что у пациентов, избавившихся от легочных метастазов рака молочной железы, повышенная продукция этих белков может служить маркером рецидива — предсказывать развитие новых очагов в легких. Значит, определение содержания белков Serpine2 и Slpi в опухолевых клетках может быть полезным для диагностики метастатического потенциала конкретной опухоли. После проведения соответствующих исследований вероятно и использование этих белков в качестве новых мишеней для противораковой терапии*.

* — Опухолевые псевдососудистые сети характерны для многих видов рака: меланомы, глиобластомы, астроцитомы, карциномы и саркомы. Было выдвинуто предположение, что инициирует приобретение опухолевыми клетками псевдоэндотелиального фенотипа гипоксия [6]. Для подавления опухолей были разработаны препараты — ингибиторы ангиогенеза (сосудообразования), мишенью которых служат эндотелиоциты. Но клетки опухолевого происхождения (включая описанные в статье продуценты Serpine2 и Slpi) не идентичны истинным эндотелиальным, потому эффективность таких препаратов вряд ли окажется достойной. Зато после досконального изучения факторов формирования псевдососудов можно будет попытаться повысить ее добавлением в схему лечения веществ, блокирующих опухолевые клетки-«сосудостроители» [2]. — Ред.

Литература

1. Страшней клешней на свете нет...;
2. Hendrix M.J.C. (2015). Cancer: An extravascular route for tumour cells. Nature. 520, 300–302;
3. Wagenblast E., Soto M., Gutiérrez-Ángel S., Hartl C.A., Gable A.L., Maceli A.R. et al. (2015). A model of breast cancer heterogeneity reveals vascular mimicry as a driver of metastasis. Nature. 520, 358–362;
4. Одураченные макрофаги, или Несколько слов о том, как злокачественные опухоли обманывают иммунитет;
5. Разработан метод анализа экспрессии генов на уровне индивидуальных клеток;
6. Seftor R.E., Hess A.R., Seftor E.A., Kirschmann D.A., Hardy K.M., Margaryan N.V., Hendrix M.J. (2012). Tumor cell vasculogenic mimicry: from controversy to therapeutic promise. Am. J. Pathol. 181, 1115–1125..