Итак, Nature отмечает, что на научную повестку 2019 года огромное влияние оказали массовые климатические протесты, политическая неопределенность и интенсивные дебаты об этике редактирования человеческого генома [1]. Журнал Science куда меньше ударяется в абстрактные прогнозы и размышления и перечисляет главные прорывы года на отдельном сайте. Среди них — лекарства, дающие надежду больным муковисцидозом и зараженным вирусом Эбола, а также более фундаментальные вопросы эволюции человека: на очень (ооочень) ранних этапах, у истоков разделения на бактерий и архей, и совсем недавно — во времена, когда по Земле наравне с сапиенсами бродили денисовцы и неандертальцы. Среди прочих открытий года — более точное редактирование геномов, регенерация нейронов в мертвом мозге свиньи, и самое главное — крысы, играющие в прятки ради удовольствия! А чтобы добраться до того, что научный мир заготовил нам на 2020-й — нужно дочитать до конца. Кое о чем из этого мы уже написали в последнем дайджесте («SciNat за декабрь 2019 #3: подводим итоги года, знакомимся с научными героями и голосуем за самые интересные статьи» [2]), ну а тут разберем эти и другие инфоповоды подробнее!

Эбола может уйти в прошлое

Эпидемия лихорадки Эбола разразилась с новой силой в середине 2018 года в Демократической Республике Конго (ДРК) и за полтора года убила более двух тысяч людей («Уколы от Эболы» [3]). Борьба с вирусом осложнялась нестабильным политическим состоянием в стране: «Биомолекула» подробно писала об эпидемиологической ситуации в ДРК на 2018 год («Возвращение домой: вирус Эбола снова атакует ДРК» [4]). В 2019 году у пациентов появилась надежда: ученые нашли два лекарства от лихорадки, сильно снижающие смертность пациентов. Оба представляют собой антитела: одно было выделено из крови пациента, выжившего во время эпидемии лихорадки Эбола в 1996 году, а второе — комбинация трех антител, полученных в опытах на мышах. В отличие от ранее разработанных лекарств, менее эффективных и вызывающих тяжелые побочные эффекты, новые антитела повысили выживаемость пациентов до 70%, а журнал Nature пишет, что при условии раннего начала лечения выживает до 90% больных [5]. Результаты оказались настолько ошеломляющими, что клинические испытания были прекращены досрочно.

В этом же году, в ноябре, Европейское медицинское агентство одобрило вакцину против вируса Эбола, разработанную американской компанией Merck и запатентованную еще в 2003 году [5]. Ранее вакцина использовалась только эпизодически, но в 2019 году в ДРК уже были иммунизированы более 250 000 людей, почти четверть из которых — работники здравоохранения, борющиеся с эпидемией.

Мир увидел, как могли выглядеть наши родственники — денисовцы

В этом году сразу несколько интересных научных работ и находок о Homo denisova — наших ближайших родственниках — сошлись вместе. Научные открытия об анатомии денисовцев занимают первое место в шортлисте научных открытий года по версии Science — следом за прорывом года: фотографией черной дыры.

В отличие от неандертальцев, только редкие и небольшие фрагменты костей денисовцев были обнаружены преимущественно в Денисовой пещере в Алтайском крае — несколько зубов и фаланга мизинца. Ученые секвенировали ДНК из фаланги мизинца в 2010 году. Также кусок челюсти, предположительно принадлежавший денисовцу, нашел буддийский монах в Тибетском высокогорье около 40 лет назад, но его происхождение до недавних пор оставалось неподтвержденным, так как не удавалось извлечь ДНК. Для стандартной анатомической реконструкции внешности денисовцев костей было слишком мало, и ученые продолжали гадать, как могли бы выглядеть наши родственники.

В этом году европейским ученым удалось выделить белок коллаген из челюсти, найденной на Тибетском плато, и доказать, что челюсть принадлежала денисовскому человеку, сопоставив его с коллагеном, полученным из останков в Денисовой пещере [6]. Чуть позже в этом же году другая группа применила новейший метод анатомической реконструкции по ДНК, используя карту метилирования генома и сравнивая паттерны метилирования с геномами других видов — Homo sapiens, Homo neanderthalensis, шимпанзе и прочих видов древних людей [7]. Такое сравнение позволило обнаружить отличающиеся участки и предсказать направление изменений — на основе этих данных проводилась анатомическая реконструкция.

Эти два открытия — подтверждение происхождения тибетской челюсти и реконструкция анатомии денисовца — позволили не только увидеть, как выглядели наши древние предки, но и доказать, что ареал их обитания был гораздо шире, чем изначально предполагалось.

Эукариоты (включая нас) лишаются отдельной ветви на эволюционном древе

Традиционно на дереве происхождения жизни в учебниках рисуются три ветви — бактерии, археи и эукариоты (то есть группа организмов, обладающих ядром, включающая в себя в том числе человека): «Эволюция между молотом и наковальней, или Как микробиология спасла эволюцию от поглощения молекулярной биологией» [8]. Новые открытия свидетельствуют о том, что эукариоты могут лишиться отдельной ветви на древе и оказаться среди архей. Эта новость может не показаться настолько важной для читателя, далекого от биологии, но для биологов и интересующихся эволюцией жизни на Земле она действительно революционная. Ведь всё это время где-то скрывался небольшой организм — переходное звено от архей к эукариотам, — имеющий черты и архей, и эукариот!

На самом деле такой организм (точнее его геном) был обнаружен еще в 2015 году и причислен к новой группе архей, которую назвали Lokiarchaeota [9]. Дальнейшим же исследованиям помешал досадный факт из микробиологии — более 90% микроорганизмов, известных сегодня, невозможно культивировать в лаборатории, и ученые знакомы с ними лишь по их геному. Lokiarchaeota оказались среди таких организмов.

Прорывом же 2019 года, по версии журнала Science, стала работа японских ученых, которым удалось культивировать в лаборатории один из микроорганизмов — Prometheoarchaeum syntrophicum (штамм MK-D1). «Биомолекула» подробно писала об этом открытии («Собственной персоной: ученым удалось вырастить в лаборатории вероятного предка эукариот» [10]), а журнал Nature посвятил ему красочную статью с историческим обзором, где локиархей называют микробами-трикстерами [11].

Создано комбинированное лекарство от муковисцидоза, работающее для 90% пациентов

Муковисцидоз — моногенное заболевание, при котором мутации нарушают функции хлорного канала CFTR, находящегося в эпителиальных клетках легких и других органов. В результате в органах скапливается слизь, которая нарушает их работу, а также благоприятствует развитию инфекций. С симптоматическим лечением и применением нескольких не очень эффективных и не всем подходящих препаратов средняя продолжительность жизни больных муковисцидозом не превышает 40 лет. Так как патология хлорного канала может возникать из-за различных мутаций в гене, большинство существующих на рынке препаратов целится только в одну из мутаций и из-за этого помогает лишь небольшому проценту пациентов. Про патогенез и некоторые варианты лечения «Биомолекула» подробно писала в 2018 году — «Муковисцидоз — первые надежды» [12].

В этом году ученые разработали новый препарат для лечения пациентов с мутацией Phe508del, которая встречается в 90% случаев. Лекарство под названием Trikafta комбинирует три компонента — два использовались ранее, а один добавили для новых клинических испытаний. Новый препарат одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в США, но имеет один недостаток — его стоимость составляет около 300 000 долларов в год, а принимать его необходимо пожизненно.

Разработано более точное редактирование генома с помощью CRISPR-Cas9

Несмотря на весь шум вокруг событий 2018 года [13], когда китайский ученый Хэ Цзянькуй заявил о редактировании геномов человеческих эмбрионов с целью сделать их устойчивыми к ВИЧ, ученые продолжают совершенствовать систему CRISPR-Cas9, делая ее более точной и вносящей меньше ошибок в случайные места генома.

Классическая система CRISPR-Cas9 надрезает обе цепи ДНК в месте, где требуются изменения, а затем оставляет всё как есть, надеясь, что система репарации внесет необходимые изменения («Разнообразие и эволюция систем CRISPR/Cas» [14]). Но система репарации не настолько надежная, и ее работа часто ведет к неверному и неконтролируемому латанию участка генома даже при наличии «шаблона» для редактирования. Новый метод, опубликованный в октябре 2019-го группой Дэвида Лиу, называется prime editing и позволяет искать и заменять желаемые участки ДНК без внесения двухцепочечных разрывов или использования донорской ДНК [15]. Белок Cas9 модифицировали специальным образом, чтобы делать надрез только на одной цепи ДНК, куда затем вставляется желаемая (измененная) последовательность ДНК, а оригинальная — отрезается. Затем делается надрез и на второй цепи ДНК, а обратная транскриптаза вшивает в нее новый участок ДНК. Так ученые внесли в человеческие клетки более 175 изменений, включая вставки, делеции и точечные мутации. В культуре человеческих клеток им также удалось очень прицельно отредактировать мутации, ведущие к серповидноклеточной анемии и болезни Тея—Сакса, так что в 2020 году в области геномного редактирования точно будет, за чем понаблюдать!

Кстати, возвращаясь к Хэ Цзянькую и событиям этого года — в начале 2019-го китайское правительство подтвердило рождение девочек-близняшек — Лулу и Нана — с отредактированными геномами. Девочек признали здоровыми, но Хэ Цзянькуя уволили из Университета Шеньчжэня за нарушение использования генетической инженерии в репродуктивных целях, и теперь он может предстать перед судом [16].

Neuralink Илона Маска — на пути к киборгам?

Событие, которое Science и Nature полностью проигнорировали, но которое является важнейшей новостью года для нейробиологов и всех сочувствующих области нейроинтерфейсов и трансгуманизму: Илон Маск наконец-то провел большую презентацию компании Neuralink, разрабатывающей технологии инвазивного доступа в человеческий мозг для записи активности нейронов и для их стимуляции, обещая в будущем превратить людей в киборгов и переписать их мозг в компьютер!

Никаких официальных публикаций у компании пока нет, поэтому полагаться можно только на техническую white paper и данные, представленные на презентации.

«Биомолекула» писала подробно про нейроинтерфейсы и разработки компании Илона Маска («Нейротехнологии Илона Маска» [17]). Главным прорывом Neuralink можно назвать разработку очень тонких нитей-электродов шириной 5–50 мкм, каждая из которых несет 32 электрода, а также специального автоматизированного робота для вживления «нитей» в мозг. В совокупности такой робот и миниатюрный размер «нитей» делает вживление электродов минимально повреждающим ткань мозга и сосуды. Эксперименты Neuralink пока что проводил на крысах и обезьянах, но Илон Маск пообещал как можно скорее перейти к клиническим испытаниям на людях — в первую очередь пациентах с болезнью Паркинсона.

Frankenscience года: можно ли «оживить» мозг мертвой свиньи? Вы это серьезно?!

Мозг любых живых существ — это орган, невероятно чувствительный к недостатку кислорода. При гипоксии глобальная электрическая активность мозга и сознание угасают в течение секунд, а запас глюкозы и АТФ истощается в течение нескольких минут («Прожорливый мозг» [18]). За этим неминуемо нарушаются важнейшие клеточные функции: ионный гомеостаз, функции митохондрий, баланс глутамата (всё это происходит, например, при ишемическом инсульте). Ранее считалось, что эти процессы ведут к неминуемой смерти нейронов, а затем и мозга («Спасти сердце и не потерять разум» [19]). Однако некоторые исследования показали, что клеточная смерть не наступает в течение часов, либо функции клеток поддаются восстановлению [20]. Так, например, происходит в срезах мозга, в которых ученым удается записывать нейронную активность спустя часы после смерти животного. Другое клиническое исследование на людях показало, что удаление тромба в период до 16 часов после инсульта часто ведет к благоприятному исходу и восстановлению пациента [21].

Группа ученых из Йельского университета во главе с Ненадом Сестаном (которого журнал Nature включил за это в список ученых года — читайте на «Биомолекуле»: «SciNat за декабрь 2019 #3: подводим итоги года, знакомимся с научными героями и голосуем за самые интересные статьи» [2]) решила подойти к проверке этих противоречий довольно радикально — ученые построили систему для «оживления» мозгов мертвых свиней [22]. Мозги свиней раздобыли на скотобойне (где, в противном случае, они были бы выброшены, как отмечают авторы статьи). Для проведения процедуры группа Сестана разработала специальную хирургическую процедуру, перфузат — бесклеточный коктейль, состоящий из гемоглобина, цитопротекторов и других химических элементов, защищающих клетки от гипоксии и отека и стимулирующих метаболизм, — а также специальную перфузионную систему BrainEx, с помощью которой перфузат подавался в мозг пульсами, имитирующими удары сердца. Перфузию мозга ученые начали через 4 часа после наступления смерти и поддерживали мозг подключенным к системе до 10 часов post mortem.

После начала перфузии мозга «живительным коктейлем» клеточная смерть пошла на спад, анатомия и целостность нейронов сохранялась, проявилась метаболическая активность клеток. Ученые наблюдали активность сосудов — их расширение (вазодилатацию), а также воспалительные реакции глиальных клеток. Некоторые нейроны даже генерировали спонтанные потенциалы действия — то есть их ионный баланс соблюдался. При всем этом говорить о настоящем «оживлении» всё еще рано — ученые также мониторили глобальную активность мозга с помощью электрокортикографии — сетки электродов на поверхности мозга — и не зафиксировали никакой глобальной активности. Любые процессы в мозге, связанные с восприятием, мышлением, поведением или сознанием сопровождаются глобальной активностью мозга, а не сигналами отдельных нейронов. Активность, которую ученые нашли в «оживленном» мозге свиньи, можно представить как хор нейронов, спонтанно и разрозненно болтающих по отдельности, но не производящих никакой скоординированной глобальной деятельности, порождающей мышление.

Важно добавить, что ученые и не пытались воскресить мозг и вызвать в нем когнитивные процессы (наоборот, при малейших признаках глобальной активности или подозрении, что мозг свиньи может что-то почувствовать, ученые были готовы применить наркоз и прекратить эксперимент, так как такой эксперимент крайне неэтичен). Идея работы заключалась в том, чтобы показать возможность регенерации нервной ткани спустя часы post mortem — что невероятно важно для лечения пациентов после инсультов или гипоксии, и именно за это Nature отметил Ненада Сестана.

Funscience года: «Раз, два, три, четыре, пять, я иду тебя искать!» Крысы играют в прятки ради развлечения

И еще одно важное открытие года: крысы легко учатся играть в прятки и получают удовольствие от процесса [23]. Чтобы показать это, группа ученых в Берлине построила специальную площадку размером 30 квадратных метров, наполненную различными объектами, за которыми может спрятаться крыса или человек. На протяжении двух недель несколько крыс учились играть в прятки с исследователем и после уверенно выполняли все правила игры в роли и того, кто ищет, и того, кто прячется. Более того, когда крысам удавалось найти исследователя, они явно выражали знаки радости, типичные для их вида — «подпрыгивали» на месте и издавали ультразвуковой писк, который ранее ученые назвали аналогом смеха и радости у крыс по результатам исследований, где крыс щекотали [24].

Шутки в сторону, исследование, где крысы играют в прятки, показывает, что их мышление может быть сложнее, чем ученые ранее предполагали. Ведь для такой игры, как прятки, нужно не только формировать сложное представление о пространстве, но еще и представлять это пространство в перспективе другого игрока — это способность считается главной чертой разумного существа в теории разума.

Кстати, на это исследование автора вдохновили ролики с «Ютуба», на которых владельцы рассказывают, что их питомцы с радостью играют с ними в прятки. Так что желаем всем исследователям побольше креативности в 2020 году!

За чем следить в 2к20

Когда дело доходит до прогнозов, то легче всего угадывать направление развития в областях, вызывающих шквал публичных дебатов и разногласий. В 2019 году такой областью безусловно стало глобальное изменение климата. С прославившейся экоактивисткой Гретой Тунберг, ставшей человеком года по версии журнала Times и отмеченной Nature («SciNat за декабрь 2019 #3: подводим итоги года, знакомимся с научными героями и голосуем за самые интересные статьи» [2]), и с миллионами подростков, выходящих на акции протеста против бездействия политиков и старшего поколения в вопросах глобального потепления — Пятницы за будущее — по всему миру. С правым консервативным президентом Бразилии Больсонару (которого журнал Nature называет «тропическим Трампом» [25]), чье избрание повлекло за собой кризис бразильской науки в целом и чье бездействие привело к вырубке и выгоранию огромных участков амазонского леса в частности [26]. И конечно же, с Дональдом Трампом, который продолжает процедуру выхода Америки из Парижского соглашения, призванного сократить содержание углекислого газа в атмосфере и ограничить рост глобальной температуры на планете. Процедуру выхода Трамп начал сразу после своего избрания, а завершить предполагает к ноябрю 2020 года.

Однако в 2020 году следует ожидать и мероприятий, направленных на борьбу с глобальным изменением климата [27]: в августе Программа ООН по окружающей среде должна выпустить доклад, посвященный научным и техническим аспектам геоинженерии — ряду мер, призванных бороться с глобальным потеплением путем направленных изменений в атмосфере (таких как извлечение углекислого газа из атмосферы и блокирование солнечного света). Международная организация по изучению морского дна собирается запустить в 2020 году глобальный проект по изучению... морского дна, чтобы лучше исследовать влияние изменения климата на морскую экосистему. Наконец, в ноябре 2020 года пройдет конференция COP26 — встреча стран, разделяющих Парижское соглашение, на которой страны-участницы должны будут отчитаться о мерах против глобального потепления, принятых за последние пять лет, а также определиться с целями на грядущее пятилетие.

Еще одна не самая оптимистичная новость, за которой в 2020 году следует присматривать, это эпидемия кори, заболеваемость которой неуклонно росла в 2019 году. Особо тяжелая ситуация наблюдается в таких странах как Украина [28], Мадагаскар, Бразилия, Индия и Филиппины. На фоне таких открытий, как лекарство от вируса Эбола и муковисцидоза, борьба с эпидемией кори выглядит особенно беспощадно: ведь вакцина от кори уже давно существует («Корь: война с детской чумой продолжается» [29]), так что борьба скорее политическая. Но она однозначно затрагивает ученых, так как разворот антипрививочного движения свидетельствует о кризисе доверия к науке. Чтобы кризис доверия преодолеть, «Биомолекула» выпустила комикс о том, как Паша заболел корью [30]!

Наконец, можно надеяться, что 2020 год подведет нас еще ближе к выращиванию картошки на Марсе, ведь планы по колонизации Красной планеты набирают обороты [27]. NASA планирует в 2020 году запустить на Марс ровер, который вернет на Землю первые образцы грунта [31]. Россия и Китай тоже планируют отправить свои роверы на Марс. А Илон Маск не только будет копаться в мозгах, но и продолжит разработку инфраструктуры и космических кораблей для колонизации Марса! Впрочем, за последним придется следить не только в 2020, но и в последующие годы.

Литература

1. Davide Castelvecchi, David Cyranoski, Elizabeth Gibney, Heidi Ledford, Amy Maxmen, et. al.. (2019). The science news events that shaped 2019. Nature. 576, 350-353;
2. SciNat за декабрь 2019 #3: подводим итоги года, знакомимся с научными героями и голосуем за самые интересные статьи;
3. Уколы от Эболы;
4. Возвращение домой: вирус Эбола снова атакует ДРК;
5. Ewen Callaway. (2019). ‘Make Ebola a thing of the past’: first vaccine against deadly virus approved. Nature. 575, 425-426;
6. Fahu Chen, Frido Welker, Chuan-Chou Shen, Shara E. Bailey, Inga Bergmann, et. al.. (2019). A late Middle Pleistocene Denisovan mandible from the Tibetan Plateau. Nature. 569, 409-412;
7. David Gokhman, Nadav Mishol, Marc de Manuel, David de Juan, Jonathan Shuqrun, et. al.. (2019). Reconstructing Denisovan Anatomy Using DNA Methylation Maps. Cell. 179, 180-192.e10;
8. Эволюция между молотом и наковальней, или Как микробиология спасла эволюцию от поглощения молекулярной биологией;
9. Anja Spang, Jimmy H. Saw, Steffen L. Jørgensen, Katarzyna Zaremba-Niedzwiedzka, Joran Martijn, et. al.. (2015). Complex archaea that bridge the gap between prokaryotes and eukaryotes. Nature. 521, 173-179;
10. Собственной персоной: ученым удалось вырастить в лаборатории вероятного предка эукариот;
11. Traci Watson. (2019). The trickster microbes that are shaking up the tree of life. Nature. 569, 322-324;
12. Муковисцидоз — первые надежды;
13. David Cyranoski, Heidi Ledford. (2018). Genome-edited baby claim provokes international outcry. Nature. 563, 607-608;
14. Разнообразие и эволюция систем CRISPR/Cas;
15. Andrew V. Anzalone, Peyton B. Randolph, Jessie R. Davis, Alexander A. Sousa, Luke W. Koblan, et. al.. (2019). Search-and-replace genome editing without double-strand breaks or donor DNA. Nature. 576, 149-157;
16. David Cyranoski. (2019). CRISPR-baby scientist fired by university. Nature;
17. Нейротехнологии Илона Маска;
18. Прожорливый мозг;
19. Спасти сердце и не потерять разум;
20. RONALD W. H. VERWER, WIM T. J. M. C. HERMENS, PAUL A. DIJKHUIZEN, OLIVIER TER BRAKE, ROBERT E. BAKER, et. al.. (2002). Cells in human postmortem brain tissue slices remain alive for several weeks in culture. The FASEB Journal. 16, 54-60;
21. Gregory W. Albers, Michael P. Marks, Stephanie Kemp, Soren Christensen, Jenny P. Tsai, et. al.. (2018). Thrombectomy for Stroke at 6 to 16 Hours with Selection by Perfusion Imaging. N Engl J Med. 378, 708-718;
22. Zvonimir Vrselja, Stefano G. Daniele, John Silbereis, Francesca Talpo, Yury M. Morozov, et. al.. (2019). Restoration of brain circulation and cellular functions hours post-mortem. Nature. 568, 336-343;
23. Annika Stefanie Reinhold, Juan Ignacio Sanguinetti-Scheck, Konstantin Hartmann, Michael Brecht. (2019). Behavioral and neural correlates of hide-and-seek in rats. Science. 365, 1180-1183;
24. Emily Underwood. (2016). Watch these ticklish rats laugh and jump for joy. Science;
25. Jeff Tollefson. (2019). ‘Tropical Trump’ sparks unprecedented crisis for Brazilian science. Nature. 572, 161-162;
26. Herton Escobar. (2019). Brazil’s deforestation is exploding—and 2020 will be worse. Science;
27. Davide Castelvecchi. (2020). The science events to watch for in 2020. Nature. 577, 15-16;
28. Meredith Wadman. (2019). Measles cases have tripled in Europe, fueled by Ukrainian outbreak. Science;
29. Корь: война с детской чумой продолжается;
30. Как Паша заболел корью;
31. Alexandra Witze. (2017). The $2.4-billion plan to steal a rock from Mars. Nature. 541, 274-278;
32. Michael Price. (2019). Ancient DNA puts a face on the mysterious Denisovans, extinct cousins of Neanderthals. Science.