Конкурс «био/мол/текст»-2018

Эта работа заняла первое место в номинации «Свободная тема» конкурса «био/мол/текст»-2018.

---

Генеральный спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.

---

Спонсором приза зрительских симпатий выступил медико-генетический центр Genotek.

---

«Книжный» спонсор конкурса — «Альпина нон-фикшн»

Реконструкция вымерших организмов — дело утомительное. Собирать по осколкам скелет, выуживать из костей остатки ДНК, искать общих предков, восстанавливать внешний вид. Заработавшиеся палеонтологи наверняка видят цветные сны о затерянном острове, где бы сохранились потомки давно исчезнувших видов. Уж они-то точно рассказали бы нам, как всё было на самом деле!

С изучением эволюции человека те же трудности. Но, в отличие от острова с динозаврами юрского периода, который нам только снится, парк (а точнее, саванна) каменного века действительно существует. И пусть живут там не те же самые люди, которые населяли Африку в палеолите, — сейчас у некоторых из них даже есть мобильные телефоны! — тем не менее многие особенности их анатомии, физиологии и образа жизни свидетельствуют о том, что они ближе к предкам современного человека, чем все остальные люди на планете [1]. Живут они на севере Танзании и называют себя хадза.

Пролог. Парк палеолитического периода

Первое упоминание европейцев о хадза датируется еще 1897 годом, но всерьез изучать их начали только в последние полвека. Как и многие африканцы, хадза небольшого роста (женщины — около 150 см, мужчины — 160 см) и веса (46–53 кг). Всего в племени около тысячи человек, из них лишь пара-тройка сотен продолжает вести образ жизни истинных охотников-собирателей. Остальные хадза постепенно налаживают контакты с окружающим миром: подрабатывают охранниками на окрестных кукурузных полях и фермах, а кто-то даже устроился на госслужбу.

Жизнь аутентичных хадза очень похожа на то, как мы себе представляем быт наших прародителей. Они живут в передвижных лагерях или спят на улице, днем мужчины уходят искать добычу, женщины — съедобные растения; дети тоже живут на подножном корму (рис. 1). У них нет домашних животных и нет денег — всё необходимое они выменивают у соседних племен. Они добывают огонь трением, охотятся с помощью лука, стрел и примитивных топориков, а их орудия напоминают те, что используют современные шимпанзе [2]. Даже живут они всего на 50 километров южнее Олдувайского ущелья — того самого, что дало название культуре обработки камня и где были обнаружены останки людей возрастом 3,6 миллиона лет.

Представьте себе палеонтологов, которые оказались в заповеднике, полном живых ископаемых. Наверняка они, обезумев от счастья, бросаются изучать всё подряд, не прерываясь даже на сон (тем более что он стал явью!). Именно это произошло с хадза — члены племени подверглись изучению со всех возможных сторон: структура сообщества, коммуникация, уровень агрессии, репродуктивные предпочтения, социальное неравенство и религиозные верования, а еще — особенности строения скелета, физиология сна и распознавание лиц, право- и леворукость, обмен веществ и распределение жира; и это далеко не всё.

Однако не так давно выяснилось, что настоящий заповедник спрятан глубоко внутри организмов хадза. И это заповедник микробов.

Микробы, которых мы потеряли

Ни для кого не секрет, что организм человека колонизирован триллионами микроорганизмов, большинство из которых прописалось в нашем кишечнике. За тысячелетия этой оккупации между кишечными бактериями и нами выстроились непростые отношения [3]. Если коротко: бактерии питаются частичками нашей пищи. Нам это выгодно, потому что не все вещества, которые мы поглощаем, мы способны переварить и, соответственно, извлечь из них энергию. В этом нам и помогают микробы. В обмен бактерии требуют, чтобы мы ели больше их любимой еды, а наша иммунная система проявляла толерантность и на них не реагировала [4].

Чем дольше продолжается изучение наших микроскопических партнеров, тем больше вроде бы «нашего» оказывается в действительности «их». Этот список начинается пищевыми расстройствами и аллергией, а заканчивается вкусовыми предпочтениями и даже аутизмом. Микробы «экспроприируют» всё больше того, что еще недавно считалось свойствами человека [5]. Вместо привычных фраз «Я это не перевариваю» и «Я это не ем» уже можно говорить «ОНИ это не переваривают» и «ОНИ это не едят». Поэтому логично, что возник вопрос: а всегда ли так было? Как обстоят дела с кишечными бактериями у ближайших родственников древних людей?

Оказалось, что состав микробиоты члена племени хадза совсем не похож на обитателей кишечника, например, рядового европейца (рис. 2) [6].

Во-первых, население кишечника хадза гораздо разнообразнее. Кроме общих с нами групп бактерий там широко представлены и совсем необычные: например, из рода Treponema (к которому относится бледная трепонема, вызывающая сифилис). Впрочем, это только звучит устрашающе: сифилисом хадза массово не болеют, а их кишечные спирохеты, судя по всему, помогают перерабатывать богатую грубыми волокнами пищу.

Во-вторых, у хадза больше представителей Сlostridiales и Bacteroidetes и необычен их состав.

В-третьих, кое-каких микробов, которых довольно много в нашем микробиоме, в кишечниках хадза мало либо вовсе нет — как, например, бифидобактерий

В-четвертых, более 33% бактериальных родов, распространенных в кишечниках хадза, не удалось идентифицировать. То есть это бактерии, которых ученые встретили впервые — по крайней мере, в человеческом кишечнике. Однако многие из них производят рецепторы к молекулам межклеточного вещества и умеют закрепляться на стенке кишечника, а значит, они там не случайные гости.

И наконец, устойчивые к антибиотикам штаммы, уже захватившие города, до кишечников хадза не дошли. Примерно такой же профиль устойчивости был обнаружен и в зубном налете людей средневековья, живших задолго до открытия пенициллина [7].

Сам факт того, что микробиота хадза сильно богаче, чем у европейцев, только подтвердил подозрения ученых, что микробиом современного человека «уже не тот». Еще в 2010 году были описаны различия в составе кишечных бактерий у жителей европейских городов и африканских сел, и сравнение вышло не в пользу горожан [8]. Более того, как показывают последние исследования, даже в пределах одной страны микробиота у жертв урбанизации менее разнообразна, чем у селян [9]. Но по-настоящему удивительными оказались детали. Например, уже упомянутое обилие неклассифицированных до уровня рода бактерий. И то, что обитатели кишечника различаются у мужчин и женщин хадза. А еще то, что состав микробиоты циклически меняется в течение года [8].

Итак, куда делись микробы, которых мы потеряли? Что заставило их бежать с корабля? И главное — что за странные процессы происходят в кишечнике хадза? Ответ на все эти вопросы кроется в еде [10].

Особенности палеолитической диеты

Существует множество популярных текстов и видеороликов о пользе так называемой «диеты каменного века». Главная ее идея в том, чтобы вернуться к рациону охотников-собирателей: никаких молочных продуктов, соли и быстрых углеводов. Основу диеты должны составлять мясо, рыба и морепродукты, к которым можно добавлять некоторые фрукты и зелень. Дальше предлагается «фантазировать с выбором блюд», в результате чего появляются разные гастрономические изыски в духе «рыбы, запеченной с шампиньонами в фольге» или «куриных наггетсов с салатом из овощей». Можно себе представить, как сильно удивились бы хадза, если бы им подали что-то подобное на обед.

Реальность выглядит, конечно, несколько менее глянцевой. Рацион хадза состоит из пяти основных компонентов: мяса, ягод, плодов баобаба, клубней и меда (рис. 3). Причем ни о каком разнообразии речь не идет, меню определяется погодой. В дождливый сезон мужчины ходят за медом, женщины собирают плоды баобаба, дети «пасутся» на ягодных полянах. В сухой сезон мужчины охотятся, а женщины и дети в буквальном смысле слова возвращаются к корням (точнее, к клубням) — отправляются копать. Клубни есть никто не любит, но иногда больше есть нечего. Если вдруг в лагерь принесли добычу — ура, можно целыми днями никуда не ходить и есть одно мясо, причем часто сырое. До запекания с шампиньонами дело не доходит.

Что при этом происходит в глубинах организмов хадза?

Во-первых, туда поступает много трудноперевариваемой еды. С одной стороны, сырое мясо, с другой — клубни, в которых столько волокон, что большинство приходится выплевывать, не разжевывая. Поэтому в кишечниках хадза живут бактерии, расщепляющие целлюлозу и другие сложные углеводы. В результате микробиота хадза больше напоминает обитателей кишечника вегетарианцев, чем мясоедов [11].

Во-вторых, вместе с немытыми плодами и мясом диких животных в организм наших героев попадает огромное количество разнообразных бактерий, чего обычно не происходит с городскими жителями [12]. Возможно, некоторые из них оседают там и остаются насовсем.

В-третьих, микробиомы мужчин и женщин хадза различаются, потому что разные члены племени питаются по-разному. Мужчины нередко съедают часть добычи на месте, поэтому их бактериям чаще достаются мед и мясо, женщинам и детям же привычнее питаться плодами и ягодами. Неудивительно, что в их организмах поселяются микробы, которым больше по вкусу та или иная еда.

Тут нам пора представить главного героя нашей истории. Американский исследователь Джеф Лич изучает сезонные колебания в бактериальном сообществе хадза (рис. 4). И он задался вопросом: насколько быстро может изменяться состав кишечной микробиоты? Первый эксперимент он, как часто бывает, поставил на самом себе, начав питаться как хадза, ходя вместе с мужчинами племени на охоту. Позже в своем блоге он красочно описал детали — трепещите, приверженцы палеодиеты! «В некоторые дни, — пишет Лич, — я подозревал, что мое потребление калорий из меда выросло с 1000 до 3000 ккал в сутки». И жалуется на рвотные позывы от такого количества меда, неизбежные после встречи горожанина с настоящей диетой каменного века.

Второй эксперимент Лич поставил уже на дикарях: он начал кормить их кукурузой на завтрак, обед и ужин. Результаты не заставили себя ждать: состав микробиоты их кишечника начал меняться уже в первые два дня [12]. Это, конечно, не означает, что новые бактерии пришли вместе с кукурузой. Просто изменилось соотношение между существующими группами микробов: размножились те, кому досталось больше любимой еды, и сдали позиции те, чьи предпочтения хозяева оставили без внимания. Затем последовал еще и третий эксперимент, самый неожиданный, и он заслуживает отдельной главы.

Здорово ли быть дикарем

Коль скоро у хадза настолько непохожий на нас внутренний мир, то и физиология их должна отличаться от нашей. Вопрос только, в какую сторону. Ответ на этот вопрос неоднозначен. Хадза живут довольно долго для охотников-собирателей: средняя продолжительность жизни тех, кто пережил суровую юность, — около 65 лет, максимальная из известных — в районе 80. Еще в ранних описаниях их быта упоминается человек, взявший в жены собственную внучку; судя по всему, хадза долго остаются активными членами общества. Но на сравнительно долгую жизнь могут рассчитывать только те, кто дожил до взрослого возраста: детская смертность у хадза всё еще высокая, до 15 лет доживает около 54% хадза. Как сказал классик, «но какие выживают — те до старости живут».

Также у хадза не обнаружили тревожных значений биомаркеров сердечно-сосудистых заболеваний [13]. Возможно, это связано с их физической активностью, которая высока в среднем 132 минуты в день. Для среднестатистического американца норма составляет 150 минут в неделю. Но интересно, что при этом их энергетические затраты примерно одинаковы [14]. Пищевые расстройства и инфекционные заболевания обходят дикарей стороной [6], как и онкология [15], и проблемы со слухом и зрением. Никто не умирает от голода, несмотря на периодическое отсутствие еды, и не страдает одышкой, как бы много ни курил. Единственная беда, которая не щадит хадза (особенно мужчин), — это кариес [16]. Сказывается любовь к меду.

Однако здоровье дикарей оказывается под угрозой, когда они контактируют с более цивилизованными племенами. Так, в 1964 году их попробовали массово отправить учиться, и очень многие хадза погибли, не справившись с новыми для них инфекциями (впрочем, сейчас многие их дети адаптировались и учатся в сельских школах). Кроме того, ученые опасаются, что если начать кормить дикарей так же, как американцев, то они начнут страдать ожирением [14], ведь затраты энергии у них похожи, а американская еда заметно калорийнее [17]. И уже доподлинно известно, что у женщин хадза при переходе на чужеродную еду начинают разрушаться зубы: обычно волокна клубней работают как зубные щетки, счищая налет [18]. Впрочем, у мужчин хадза, как раз наоборот, зубы укрепляются — в отсутствие меда. Но это, пожалуй, единственное преимущество, которое им может принести общение с цивилизованным миром.

Сложно сказать, в какой степени здоровье хадза определяется их бактериями. Чтобы проверить это, европейцам предстоит изменить не только свой образ жизни, но и кишечную микрофлору. В своем третьем эксперименте Джеф Лич попробовал стать хадза изнутри. Точнее, заменить своих микробов на микробов хадза. Об этом он тоже подробно пишет в своем блоге: некоторое время он придерживался их диеты, потом выбрал донора микробов — здорового взрослого мужчину-хадза, — собрал образец его стула и ввел в свой кишечник.

Дальше должно было начаться самое интересное… но об этом история умалчивает. Лич пишет, что еще долгое время потом сдавал анализы, чтобы выяснить, удалось ли новым микробам потеснить прежних обитателей. Но результаты анализов нигде не опубликованы, а тревожные вопросы читателей его блога оставлены без ответов. Впрочем, мы точно знаем, что он жив и, скорее всего, здоров: его новая статья, посвященная микробиоте хадза, была опубликована в репозитории препринтов bioRxiv в мае этого года [12].

Проведенный Личем эксперимент над собой называется фекальной трансплантацией и постепенно входит в медицинскую практику. Пересадку кишечных микробов чаще осуществляют через трубки, проходящие через рот или нос прямо в тонкий кишечник, но иногда используют и клизмы.

Эта процедура показала свою эффективность против кишечных инфекций, например Clostridium difficile, и сейчас проходит клинические испытания [19]. Однако в более сложных случаях, где заболевание не напрямую связано с желудочно-кишечным трактом, фекальную трансплантацию используют только в отдельных экспериментах. И несмотря на то, что иногда она оказывается успешной — например, смягчает симптомы аутизма [20], — механизм ее действия и отсутствие побочных эффектов еще предстоит доказывать.

Эпилог. Держаться корней

Полвека подробного изучения хадза нанесли серьезный удар по идиллическим представлениям о жизни дикарей. Казалось бы, они отличаются отменным здоровьем (те, что доживают до взрослого возраста) (рис. 5). Но здоровье — вещь относительная, и малейшее взаимодействие с цивилизацией быстро выводит их из строя. Чтобы повторить успех хадза, современному горожанину придется радикально изменить свой образ жизни, и запеканием рыбы с шампиньонами здесь не обойтись. Стоит ли идти на такие жертвы ради продолжительности жизни в 65 лет?

В то же время изучение хадза может помочь нам прояснить механизмы развития отдельных болезней. Так, Джеф Лич начал свои исследования, когда узнал, что его дочь больна сахарным диабетом I типа — аутоиммунным заболеванием, при котором иммунитет атакует клетки поджелудочной железы. Многие ученые полагают, что всему виной может быть дефицит микробов в кишечнике, из-за чего иммунитет оказывается недостаточно толерантным [21], [22]. Однако мы не знаем, что на самом деле происходит в организмах хадза и носят ли они в себе ответ на наши вопросы. Возможно, эта маленькая популяция дикарей чем-то отличается от нас генетически, и какие-то механизмы работают иначе. Возможно и то, что их дети, страдающие диабетом I типа, не доживают до взрослого возраста и не попадают в обнадеживающую статистику. От пилотных исследований микробиома до методики лечения диабета — дорога в тысячу ли.

Вот только времени у нас осталось исчезающе мало. Чем дальше, тем сложнее для хадза оставаться в изоляции [23]. Власти Танзании постепенно урезают территорию, на которой проживает племя, строительство ферм по соседству отпугивает дичь, а наплыв этнотуристов изрядно повысил уровень алкоголизма в племени. Дикари всё чаще питаются продуктами с окрестных ферм, а собирательство превращается в театр для приезжих. Некоторые группы ученых уже остановили работу с хадза, однако проникновение цивилизации в их жизнь неизбежно. Нельзя запретить им слушать радио, ходить в школу и поступать в университеты. Так, по мере приближения к концу эры изоляции хадза, вымирает уникальный микробный заповедник. И скоро уже некому будет показать нам, каково это на самом деле — держаться корней.

Первоначальная версия этой статьи была опубликована на портале «Чердак» [24].

Литература

1. Frank W. Marlowe. (2005). Hunter-gatherers and human evolution. Evol. Anthropol.. 14, 54-67;
2. Frank W. Marlowe, J. Colette Berbesque, Brian Wood, Alyssa Crittenden, Claire Porter, Audax Mabulla. (2014). Honey, Hadza, hunter-gatherers, and human evolution. Journal of Human Evolution. 71, 119-128;
3. Микробиом кишечника: мир внутри нас;
4. Чего от нас хотят микробы?;
5. Эмеран Майер: «Второй мозг: Как микробы в кишечнике управляют нашим настроением, решениями и здоровьем». Рецензия;
6. Stephanie L. Schnorr, Marco Candela, Simone Rampelli, Manuela Centanni, Clarissa Consolandi, et. al.. (2014). Gut microbiome of the Hadza hunter-gatherers. Nat Commun. 5;
7. Christina Warinner, João F Matias Rodrigues, Rounak Vyas, Christian Trachsel, Natallia Shved, et. al.. (2014). Pathogens and host immunity in the ancient human oral cavity. Nat Genet. 46, 336-344;
8. C. De Filippo, D. Cavalieri, M. Di Paola, M. Ramazzotti, J. B. Poullet, et. al.. (2010). Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa. Proceedings of the National Academy of Sciences. 107, 14691-14696;
9. Funmilola A. Ayeni, Elena Biagi, Simone Rampelli, Jessica Fiori, Matteo Soverini, et. al.. (2018). Infant and Adult Gut Microbiome and Metabolome in Rural Bassa and Urban Settlers from Nigeria. Cell Reports. 23, 3056-3067;
10. Нутригеномика: питание vs. заболевания;
11. Samuel A. Smits, Jeff Leach, Erica D. Sonnenburg, Carlos G. Gonzalez, Joshua S. Lichtman, et. al.. (2017). Seasonal cycling in the gut microbiome of the Hadza hunter-gatherers of Tanzania. Science. 357, 802-806;
12. Gabriela K. Fragiadakis, Samuel A. Smits, Erica D. Sonnenburg, William Van Treuren, Gregor Reid, et. al.. (2018). Links between environment, diet, and the hunter-gatherer microbiome. Gut Microbes. 1-12;
13. David A. Raichlen, Herman Pontzer, Jacob A. Harris, Audax Z. P. Mabulla, Frank W. Marlowe, et. al.. (2017). Physical activity patterns and biomarkers of cardiovascular disease risk in hunter-gatherers. Am. J. Hum. Biol.. 29, e22919;
14. Herman Pontzer, David A. Raichlen, Brian M. Wood, Audax Z. P. Mabulla, Susan B. Racette, Frank W. Marlowe. (2012). Hunter-Gatherer Energetics and Human Obesity. PLoS ONE. 7, e40503;
15. Frank Marlowe. (2004). The Hadza. Encyclopedia of Medical Anthropology. 689-696;
16. А кто живет у вас во рту?;
17. Почему так сложно похудеть, или Влияние кишечной микробиоты на метаболизм;
18. Ann Gibbons. (2017). In surprise, tooth decay afflicts hunter-gatherers. Science. 356, 362-362;
19. Frederik E. Juul, Kjetil Garborg, Michael Bretthauer, Hilde Skudal, Mari N. Øines, et. al.. (2018). Fecal Microbiota Transplantation for Primary Clostridium difficile Infection. N Engl J Med. 378, 2535-2536;
20. Dae-Wook Kang, James B. Adams, Ann C. Gregory, Thomas Borody, Lauren Chittick, et. al.. (2017). Microbiota Transfer Therapy alters gut ecosystem and improves gastrointestinal and autism symptoms: an open-label study. Microbiome. 5;
21. H. Okada, C. Kuhn, H. Feillet, J.-F. Bach. (2010). The ‘hygiene hypothesis’ for autoimmune and allergic diseases: an update. Clinical & Experimental Immunology. 160, 1-9;
22. Старые друзья — ключ к аутоиммунным заболеваниям;
23. Ann Gibbons. (2018). Hadza on the brink. Science. 360, 700-704;
24. Лосева П. (2018). Микробы из глубинки. «Чердак».