Конкурс «Био/Мол/Текст»-2024/2025

Эта работа опубликована в номинации «Академия & Бизнес» конкурса «Био/Мол/Текст»-2024/2025.

Генеральный партнер конкурса и партнер номинации — международная инновационная биотехнологическая компания BIOCAD.

---

«Книжный» спонсор конкурса — «Альпина нон-фикшн»

Диабет сейчас

Ко Всемирному дню борьбы с диабетом в журнале The Lancet был опубликован первый глобальный анализ тенденций распространения этого заболевания за последние 30 лет в 200 странах и территориях [1]. Использовались репрезентативные выборки из более чем 140 миллионов взрослых людей, у которых сравнивали результаты анализов на уровень глюкозы в крови натощак, гликированного гемоглобина (HbA1c), а также учитывали наличие медикаментозного лечения при диагностированном диабете.

Согласно статистике, количество взрослых людей с диабетом во всем мире превысило 800 млн. Если 30 лет назад распространенность диабета среди взрослого населения составляла 7%, то сейчас она достигла 14%. С увеличением числа больных одновременно возрастает риск развития осложнений.

Люди с диабетом часто сталкиваются с серьезными осложнениями, такими как слепота, заболевания почек и повреждения нервов, что вызывается повышенным уровнем глюкозы в крови. Резкое понижение ее уровня ведет к не менее тяжелым последствиям: от головокружения и потери сознания вплоть до летального исхода. Осложнения диабета ежегодно становятся причиной более чем 2 миллионов смертей, почти половина из которых приходится на людей в возрасте до 70 лет. Это подчеркивает необходимость улучшения профилактики и лечения.

Инсулин против диабета

Инсулин — гормон, регулирующий поглощение глюкозы клетками организма человека. Он вырабатывается поджелудочной железой и быстро выводится из кровотока. Когда глюкозы в крови становится много, он связывается с рецепторами на поверхности клеток и запускает каскад биохимических реакций, которые приводят к переносу инсулина внутрь клетки.

В норме регуляция происходит так, но случаются поломки. Например, при диабете второго типа клетки тканей организма теряют чувствительность к инсулину, что создает множество рисков развития осложнений, особенно сердечно-сосудистых. Подробнее об этом рассказано в статье «Кардиопротекция при сахарном диабете» [2]. При диабете первого типа — сахарной болезни — разрушаются клетки поджелудочной железы, вырабатывающей инсулин [3]. Разрушение — следствие аутоиммунного ответа клеток иммунной системы на клетки островков Лангергаса [4].

Традиционные методы лечения диабета первого типа, когда заранее рассчитанная доза инсулина регулярно вводится подкожно, не учитывают колебания количества глюкозы в крови (рис. 1). Инъекционная форма, которую используют при диабете, находится в крови дольше, чем естественная, синтезированная поджелудочной железой: она всасывается тканями организма и сохраняет активность на протяжении часов или даже дней в зависимости от выбранного аналога. Такая длительная активность искусственного инсулина создает риск гипогликемии и может привести к тяжелым последствиям. Поэтому все еще актуальна необходимость в быстродействующем инсулине, способном адаптироваться к уровню глюкозы в организме [5], [6].

В поисках инсулина, который сам знает, когда действовать, научные центры и фармацевтические компании применяют различные стратегии: генетические модификации молекул, использование гибридных пластырей [7], гидрогелей, полимеров или носителей на основе липидов, способных высвобождать инсулин из-под кожи. Также предпринимаются попытки присоединить инсулин к молекуле, связывающейся с глюкозой.

На данный момент на фармацевтическом рынке представлена широкая панель молекул инсулина различной продолжительности действия — от 3 до 42 часов. Сейчас в России разрабатывается инсулин сверхдлительного действия, позволяющий ограничиться одной инъекцией в неделю. Все эти варианты — уже большой шаг в современной инсулинотерапии, однако они лишь отчасти решают проблему, связанную с рисками развития гипогликемии.

Авторы исследования нашли решение этой проблемы, создав модифицированный инсулин, который активируется только тогда, когда уровень глюкозы повышен [8]. Такой подход позволяет избежать риска гипогликемии.

Инновационный инсулин

Целью ученых стала разработка новой формы препарата, которая будет самостоятельно корректировать свою активность в ответ на рост или снижение концентрации глюкозы в крови. После испытаний нескольких молекул ученые из датской компании Novo Nordisk совместно со специалистами из Чехии и Великобритании синтезировали «умный» инсулин, молекулу NNC2215. Ее особенность заключалась в «пришитой» к инсулину синтетической части — того самого глюкозочувствительного переключателя (рис. 2).

Чувствительность NNC2215 к глюкозе — ключевая особенность, отличающая его от традиционных препаратов инсулина. За счет этого происходит более тесное согласование активности инсулина с физиологическим уровнем глюкозы.

Когда уровень глюкозы повышается, переключатель «умного» инсулина открывается, благодаря чему инсулин лучше связывается с рецепторами и помогает предотвратить гипергликемию. Так, показано, что при росте концентрации глюкозы сродство связывания NNC2215 с рецептором инсулина увеличивается. Если же уровень глюкозы снижается, переключатель закрывается, и инсулин перестает взаимодействовать с рецепторами, защищая организм от гипогликемии.

В открытом состоянии структуры NNC2215 глюкоза свободно связана с одним из элементов инсулина, а в закрытом — она соединяется с другим элементом, блокируя взаимодействие инсулина с рецепторами (рис. 3).

Оценка биологической активности

Для оценки биологической активности нового инсулина ученые проводили доклинические исследования (о том, как изучают свойства новых лекарств, подробно рассказывается в статьях спецпроекта «Будущее доклинических исследований»). Для этого крыс, у которых искусственно создали имитацию диабета первого типа, разделили на группы. Они длительно получали либо NNC2215, либо естественный человеческий инсулин, либо препарат инсулина сверхдлительного действия с непрерывной подкожной инфузией. Во время эксперимента крысы не имели доступа к пище, а количество подаваемой глюкозы корректировалось во время мониторинга ее концентрации в крови.

NNC2215 продемонстрировал значительную способность к модулированию связывания глюкозы с рецепторами инсулина в ответ на изменения ее концентрации, а также показал низкую частоту возникновения гипогликемии.

Таким образом, на данном этапе инновационный инсулин продемонстрировал высокую эффективность и чувствительность по сравнению с естественным инсулином человека и инсулином деглудек сверхдлительного действия, который лег в основу новой молекулы. Инсулин деглудек — это рекомбинантный инсулин человека с остатком жирной кислоты, присоединенной через линкер к остатку лизина В-цепи. Сродство молекулы NNC2215 к клеточному рецептору инсулина человека увеличивалось во время увеличения концентрации глюкозы в крови. Однако, ученые отмечают, что, как и существующие терапевтические молекулы инсулина, «умный» инсулин лишь частично покрывает повышение уровня глюкозы во время теста на толерантность к глюкозе у крыс с диабетом.

Перспективы

Ученые из компании Novo Nordisk ожидают более высокую эффективность инновационного по сравнению с обычным инъекционным инсулином. Оценить эти показатели поможет следующий этап исследования NNC2215 — клинические испытания на людях.

Во время клинических испытаний будет важно изучить комбинированную терапию с другими сахароснижающими препаратами. Например, потенциально удачной может оказаться схема с дополнительным введением инсулина быстрого действия во время приема пищи. Такой шаг снизит риск критического повышения уровня глюкозы в крови. Если вводить быстродействующий инсулин вместе с глюкозочувствительным, это может обеспечить большую безопасность пациентов. Совмещение двух разных препаратов инсулина может как осложнить процесс лечения диабета, так и стать новым решением в борьбе с сахарной болезнью.

Создание глюкозочувствительного инсулина — это важный шаг в поиске наиболее безопасного и эффективного лекарства от диабета. Пока рано делать окончательные выводы, но, быть может, именно эта молекула сыграет решающую роль в создании инсулинов нового поколения и поможет облегчить и обезопасить жизнь миллионов пациентов.

Литература

1. Bin Zhou, Archie W Rayner, Edward W Gregg, Kate E Sheffer, Rodrigo M Carrillo-Larco, et. al.. (2024). Worldwide trends in diabetes prevalence and treatment from 1990 to 2022: a pooled analysis of 1108 population-representative studies with 141 million participants. The Lancet. 404, 2077-2093;
2. Кардиопротекция при сахарном диабете;
3. Сахарный диабет I типа, или Охота на поджелудочную железу;
4. Кровавая драма на островке Лангерганса, или Как новооткрытая химера T- и В-клеток подстрекает аутоиммунный ответ при диабете I типа;
5. Michael Brownlee, Anthony Cerami. (1979). A Glucose-Controlled Insulin-Delivery System: Semisynthetic Insulin Bound to Lectin. Science. 206, 1190-1191;
6. David B. Sacks. (2024). Smart insulin switches itself off in response to low blood sugar. Nature. 634, 785-787;
7. Победа над диабетом? Разбор нового гибридного пластыря с микроиглами;
8. Thomas Hoeg-Jensen, Thomas Kruse, Christian L. Brand, Jeppe Sturis, Christian Fledelius, et. al.. (2024). Glucose-sensitive insulin with attenuation of hypoglycaemia. Nature. 634, 944-951.