Микробиология

• История Земли и история жизни записаны в двух очень точных реестрах с перекрестными ссылками друг на друга — это геобиологические и геохимические следы, сохранившиеся в горных породах, и эволюционные истории живых организмов, запечатленные в геномах. Самые ранние следы жизни распознаются в основном по изотопным отпечаткам определенных микробных метаболитов, тогда как ископаемые остатки и органические биомаркеры становятся важными уже для более позднего времени. Молекулярная биология ведет «раскопки» в другом направлении — предоставляет родословные, которые могут быть наложены на геологические и геохимические следы эволюционирующей жизни. Пользуясь этими данными, можно воссоздать эволюцию всей биосферы, главным событием которой был, конечно же, переход от бедного кислородом к богатому кислородом миру. Авторы обзора исследуют историю микробной жизни на Земле и степень, в которой она была сформирована фундаментальными переходами в химических свойствах океанов, континентов и атмосферы, и сама формировала эти переходы. В обзоре разбирается разнообразие и эволюция ранних метаболических процессов, их связи с биогеохимическими циклами и оксигенацией ранней биосферы. Кроме того, в статье обсуждается различие между началом метаболизма и теми факторами, что двигали его последующее распространение, — формировать одновременно среду в планетарном масштабе. Предлагаемая обзорная статья напоминает нам, что в эволюции микробной жизни напрямую отразились причинно-следственные связи между экологией, химической и физической эволюцией самой Земли. — Co‐evolution of early Earth environments and microbial life, «Биомолекула»: «Мультиомика и Экологические тайны третьей планеты».

Молекулярная биология клетки

• Белки синтезируются, белки разрушаются — таков круговорот жизни. В этом белковом «колесе Сансары» важной спицей является фермент убиквитинлигаза. Только белки, помеченные убиквитиновой меткой, будут подвергнуты деградации внутри протеасом. Такой замысловатый механизм открывает интересные перспективы для прицельного разрушения вредных белков. И действительно, сейчас активно разрабатываются препараты способные прицельно разрушить нужный белок. Их можно отнести к двум большим классам. Первый — это PROTAC (A proteolysis targeting chimera). «Химерность» тут заключается в том, что белок состоит из двух частей: одна связывается с нужным белком, другая притягивает убиквитинлигазу, а дальше уже «дело техники» — в игру вступает протеасома. Второй класс препаратов создан на основе «молекулярного клея». Эти маленькие молекулы также связывают убиквитинлигазу с целевым белком, но делают это с большей точностью и силой. В обзоре рассматриваются текущие подходы целевой деградации белков и то, какие они имеют параллели в нормальных биологических процессах. Авторы также описывают текущие клинические исследования этих новых деградаторов (если можно так выразиться) и предлагают некоторые перспективы относительно возможных направлений развития этой области. — Targeted protein degradation: from mechanisms to clinic, «Биомолекула»: «Танец знамений: убиквитин и протеасома в судьбе внутриклеточных белков», «Голодные химеры: направленный протеолиз в качестве лекарства».
• В то время как «репутация» β-амилоида, долгое время считавшегося главным виновником болезни Альцгеймера, оказалась подмоченной из-за ряда резонансных (в научных кругах) скандалов с подтасовкой данных, не лишним будет вспомнить про другой важный белок. Tau участвует в различных клеточных процессах, включая каноническую роль в связывании и стабилизации микротрубочек в нейронах. Так называемые тауопатии — это нейродегенеративные заболевания, характеризующиеся аномальным накоплением агрегатов белка Tau в нейронах, что наблюдается, например, при таких состояниях, как лобно-височная деменция и болезнь Альцгеймера. Мутации в кодирующих областях Tau или нарушающие сплайсинг мРНК посттрансляционные модификации Tau и факторы клеточного стресса (такие как окислительный стресс и воспаление) увеличивают тенденцию Tau к агрегации и мешают его выведению. Патологический Tau тесно связан с прогрессированием нейродегенеративных заболеваний, а распространение его агрегатов связано с тяжестью заболевания. Последние технологические достижения, включая криоэлектронную микроскопию и создание индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, расширили наше понимание патологии, связанной с Tau, при нейродегенеративных состояниях. Значительный прогресс был достигнут в расшифровке структур агрегатов Tau и молекулярных механизмов, лежащих в основе агрегации и токсичности белков. Авторы обзора обсуждают последние сведения о разнообразных клеточных функциях Tau, а также рассматривают потенциал терапевтических вмешательств. — Cellular and pathological functions of tau, «Биомолекула»: «Заговор с целью нейродегенерации: бета-амилоид и тау-белок».

Нейронаука

• Боковая префронтальная кора (ПФК) у людей и других приматов имеет решающее значение для целенаправленного поведения и рабочей памяти, которые считаются отличными от нейронных цепей, которые поддерживают долгосрочное обучение и долговременную память. За последние несколько лет возникло переосмысление этой хрестоматийной точки зрения, в которой различные временные масштабы поведения, управляемого памятью, находятся в постоянном взаимодействии во время преследования той или иной цели (что подразумевает удержание цели в рабочей памяти), формируется долгосрочными знаниями и обучением — иными словами, как прошлое информирует настоящее поведение. Обзор проливает свет на то, как механизм пластичности в контурах ПФК способствует интеграции усвоенного опыта во времени для наилучшего руководства адаптивным поведением. Авторы описывают, как обучение в различных временных масштабах (от секунд до лет) стимулирует пластичность в боковой ПФК приматов, от частоты срабатывания отдельных нейронов до паттернов активности, наблюдаемых методами нейровизуализации. Наконец, они рассматривают, как в течение дней и месяцев обучения локальные и дальние паттерны связей в ПФК способствуют более длительным изменениям в активности популяции нейронов, чтобы информировать о будущем поведении. — Timescales of learning in prefrontal cortex.
• Нейроны центральной нервной системы млекопитающих теряют способность к регенерации своих аксонов по мере созревания во время эмбрионального или раннего постнатального развития. Созревание нейронов требует перехода из состояния, в котором они растут, в состояние, когда они зафиксированы и участвуют в вычислениях и эффективной передаче информации. Как метко выразился исследователь механизмов памяти, нобелевский лауреат Эрик Кандель: «Мы заключили фаустову сделку, пожертвовав регенерацией в угоду точности связей». Теперь, чтобы регенерировать после травмы, нейронам необходимо преодолеть это фиксированное состояние, чтобы повторно активировать свою программу роста. Было показано, что различные внутриклеточные процессы, вовлеченные в инициирование или поддержание созревания нейронов, включая регуляцию экспрессии генов, реструктуризацию цитоскелета и сдвиги во внутриклеточном трафике, предотвращают регенерацию аксонов. Обзор как раз направлен на понимание этих процессов, что поможет выявлению целей для содействия восстановлению после травм или заболеваний. — Neuronal maturation and axon regeneration: unfixing circuitry to enable repair.

Неврология

• Вы, наверное, нередко слышали, как о ком-то говорят: «Он такой скованный». Но, представьте себе, есть целый синдром скованного человека (Stiff-person syndrome), и здесь уже не до шуток. Данный синдром является наиболее распространенным аутоиммунным расстройством нейрональной гипервозбудимости, при котором антитела атакуют декарбоксилазу глутаминовой кислоты (GAD), что приводит к накоплению глутамата. В результате несчастные больные получают скованные конечности и походку с неконтролируемыми падениями, эпизодические болезненные мышечные спазмы, вызванные тревогой, мучаются фобиями, связанными с выполнением конкретных задач, что в совокупности приводит к инвалидности. Повышение осведомленности о синдроме среди пациентов и врачей создало опасения по поводу неправильной диагностики и лечения. В обзоре рассматривается патофизиология синдрома и сходных растройств, роль нарушенного ГАМКергического или глицинергического торможения в коре головного мозга; лежащая в основе аутоиммунность и участие антител к GAD; экологические триггеры; семейная восприимчивость и многое другое. Авторы также представляют механистическое обоснование направленных терапевтических вмешательств, а также доступные терапевтические подходы, включая усилители сигналов ГАМК и иммунотерапию. — Stiff-person syndrome and related disorders — diagnosis, mechanisms and therapies, «Биомолекула»: «Аутоиммунные заболевания нервной системы: как сдержать нечаянное зло?».

Генетика

• Почти каждое деление клеток млекопитающих сопровождается мутационным событием, которое закрепляется в дочерней клетке. Представьте, что в процессе эмбрионального развития такие клетки не исчезают, а продолжают жить своей жизнью в виде клона, который плодит себе подобных клеток-отщепенцев. В результате млекопитающие представляют собой сложную мозаику клонов, которые генетически отличаются друг от друга. Недавние исследования высокопроизводительного секвенирования показали, что мозаицизм распространен, размеры клонов часто увеличиваются с возрастом, а определенные варианты могут влиять на функцию тканей и развитие заболеваний. Внутри тканей вариантные клоны конкурируют, что может привести к расширению их «территории» или, наоборот, устранению. Эмбриональный мозаицизм имеет клинические последствия как для передачи генетических заболеваний, так и их тяжести, но, вероятно, является недооцененным явлением. Чтобы лучше понять его последствия для мозаичных особей, важно использовать исследовательские инструменты, которые могут прояснить механизмы, с помощью которых клетки-отщепенцы влияют на нормальное развитие и болезни. Этому и посвящен обзор — Human embryonic genetic mosaicism and its effects on development and disease, «Биомолекула»: «Геномная головоломка: открой в себе мозаика».

Генетика

• Китайские ученые посвятили обзор роли прицельного редактирования генома в селекции сельскохозяйственных культур с помощью технологии CRISPR-Cas, редактирования азотистых оснований и других методов. Помимо принципов работы этих систем, авторы обсуждают новые потенциальные методы для модификации сельскохозяйственных культур и доставки инструментов для редактирования геномов в растения. — Targeted genome-modification tools and their advanced applications in crop breeding, «Биомолекула»: «Просто о сложном: CRISPR/​Cas».

Микробиология

• Новый обзор ирландских исследователей посвящен бактериоцинам — антимикробным пептидам, которые продуцируют бактерии. Структуры бактериоцинов варьируют от простых линейных цепочек аминокислот до сложных комплексов, в формировании которых задействованы несколько кластеров генов. Авторы статьи рассказывают о разнообразии структур и функций бактериоцинов, описывают способы их идентификации и обсуждают проблемы, связанные с получением этих потенциально полезных антимикробных соединений в лаборатории. — Bacteriocin diversity, function, discovery and application as antimicrobials.

Рак

• За последние десять лет ученые накопили немало сведений об участии кольцевых РНК в развитии рака. Хотя численность кольцевых РНК сильно отличается от мРНК, из которых они произошли, молекулы, с которыми взаимодействуют оба вида РНК, и итоговый вклад в онкогенез аналогичны. В новом обзоре обсуждаются примеры функций кольцевых РНК в разных видах рака. — Circular RNA in cancer, «Биомолекула»: «Власть колец: всемогущие кольцевые РНК», «Знакомые незнакомцы: внехромосомные кольцевые ДНК».
• Методы терапии, основанные на адоптивном переносе клеток, экспрессирующих химерные антигенные рецепторы (CARs) или трансгенные T-клеточные рецепторы (TCRs), предназначенные для распознавания злокачественных клеток, созданы для того, чтобы добиться у пациента долгосрочной ремиссии. Авторы нового обзора рассуждают, какие меры можно было бы предпринять, чтобы клеточную иммунотерапию сделать эффективной, безопасной и доступной. — Enhancing cellular immunotherapies in cancer by engineering selective therapeutic resistance.

Фармакология

• Международный коллектив ученых опубликовал обзор, посвященный новым методам лечения эпилепсии. По меньшей мере 30% пациентов с эпилепсией не отвечают на существующие методы лечения. За последние 10 лет ученые предложили более 200 препаратов для лечения эпилепсии, которые сейчас находятся на стадии доклинических и клинических испытаний. Авторы исследования подробно рассматривают новые противосудорожные препараты и обсуждают возможные стратегии для предотвращения развития эпилепсии и разработку новой терапии. — New epilepsy therapies in development, «Биомолекула»: «Эпилепсия».

Молекулярная и клеточная биология

• Исследователи из Канады, Германии и США опубликовали обзор, посвященный регуляции окислительно-восстановительного (редокс)-баланса в клетке. Активные формы кислорода, азота и серы задействованы в важных клинических процессах, и избыток антиоксидантов связан со старением, заболеваниями сердечно-сосудистой системы, нейродегенеративными заболеваниями и раком. Авторы обсуждают механизмы клеточного редокс-гомеостаза и его регуляции, которые они назвали «редокс-кодом». Также они рассматривают взаимодействие внешней среды с клетками через редокс-факторы, что они назвали «экспосомой». — Fundamentals of redox regulation in biology.
• Биомолекулярные конденсаты, которые также называют немембранными органеллами, могут образовываться в результате слабых межмолекулярных взаимодействий между белками и нуклеиновыми кислотами в ходе процесса, известного как разделение фаз на границе двух жидкостей. В новом обзоре рассматривается влияние альтернативного сплайсинга на образование немембранных органелл. Также авторы работы рассказывают, как регуляция сплайсинга и немембранные органеллы пространственно связаны друг с другом, и рассматривают, как связь сплайсинга и немембранных органелл может быть связана с различными заболеваниями. — Splicing regulation through biomolecular condensates and membraneless organelles.

Медицина

Клеточная инженерия в персонализированной медицине

Этот обзор посвящен разработке инженерных методов для создания клеток, которые могут использоваться в персонализированной терапии и диагностике заболеваний. Основное внимание уделяется технологиям модификации клеток млекопитающих и бактерий с целью улучшения их терапевтических свойств, безопасности и функциональности. Персонализированная терапия направлена на лечение конкретных пациентов, чтобы минимизировать побочные эффекты и улучшить прогноз. В этом контексте клетки могут быть использованы как для точной диагностики, так и для доставки терапевтических агентов.

В обзоре рассматривают три типа клеток: эндогенные (собственные клетки пациента), экзогенные (клетки, полученные из внешних источников) и бактериальные. Эти клетки могут быть модифицированы с помощью различных инженерных стратегий. Одной из таких стратегий является генная инженерия, которая включает изменение ДНК клеток для наделения их новыми функциями. Также рассматривается биоконъюгация, представляющая собой химическое связывание клеток с другими молекулами, и слияние клеток, которое позволяет комбинировать разные клеточные типы для создания гибридных функций. — Engineering cells for therapy and diagnosis, «Биомолекула»: «Клетки, которые лечат людей».

Как микробиом кишечника связан с щитовидной железой

Этот обзор посвящен исследованию связи между заболеваниями щитовидной железы и микробиотой кишечника, с особым акцентом на аутоиммунные заболевания щитовидной железы (AITD) и рак щитовидной железы. Заболевания щитовидной железы широко распространены, при этом женщины болеют чаще, чем мужчины. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы затрагивают около 2–5% населения, а рак щитовидной железы является наиболее распространенным эндокринным злокачественным заболеванием.

Современные методы лечения AITD ограничены контролем симптомов, что подчеркивает необходимость поиска новых подходов к лечению. Прогресс был достигнут в выявлении генетических факторов, предрасполагающих к этим заболеваниям, однако увеличение числа случаев заболеваний щитовидной железы указывает на роль других факторов, таких как микробиота кишечника. Микробиота кишечника, которая начинает формироваться еще до рождения и активно реагирует на изменения в диете и окружающей среде, может играть важную роль в развитии заболеваний щитовидной железы.

Основные функции микробиоты включают поддержку иммунной системы, метаболизм гормонов щитовидной железы и воздействие на канцерогены, что имеет прямое отношение к аутоиммунным заболеваниям и раку щитовидной железы. Животные модели подтверждают важность микробиоты для развития AITD, а некоторые исследования на людях также демонстрируют ее роль, несмотря на географические различия в этих данных. Хотя исследований микробиоты в контексте рака щитовидной железы немного, уже имеются данные, подтверждающие связь между дисбалансом микробиоты и развитием этого заболевания. Исследования также показали, что сокращение разнообразия микробиоты характерно для пациентов с раком щитовидной железы, и некоторые виды микробов могут влиять на эффективность лечения с использованием радиоактивного йода. — The relationship between the gut microbiota and thyroid disorders, «Биомолекула»: «Рак щитовидной железы — всё не так страшно, как мы привыкли думать!».

Генетика

Клеточная инженерия в персонализированной медицине

Этот обзор посвящен последним достижениям в области сборки геномов, особенно в контексте использования секвенирования с длинными считываниями, которое позволяет проводить почти полную сборку хромосом (от теломеры до теломеры) для многих организмов. В нем рассматривается процесс реконструкции геномов, который на протяжении нескольких десятилетий был одной из центральных проблем биоинформатики. До недавнего времени геномы обычно собирались в виде фрагментов длиной несколько мегабаз, однако новые технологии секвенирования с длинными считываниями позволяют значительно улучшить качество сборки, приближая ее к полному восстановлению генома.

Обзор подробно рассматривает последние достижения в алгоритмах и протоколах сборки геномов, акцентируя внимание на процессе получения сборок, которые охватывают весь геном. Также обсуждаются дальнейшие шаги, которые необходимы для устранения оставшихся пробелов в сборке геномов, а также проблемы, связанные с восстановлением не диплоидных геномов, которые представляют собой дополнительные вызовы в области биоинформатики. — Genome assembly in the telomere-to-telomere era.

О генных регуляторных сетях при заболеваниях и старении

Этот обзор посвящен важности точного контроля экспрессии генов для поддержания клеточного гомеостаза и нормальной функции клеток. Снижение контроля экспрессии с возрастом рассматривается как ключевой фактор, способствующий возрастным изменениям клеточной физиологии и возникновению заболеваний. В статье рассматриваются молекулярные модели, описывающие взаимодействия, регулирующие уровни экспрессии генов, — их называют генными регуляторными сетями (GRN). Эти сети могут включать как молекулярные взаимодействия, связанные с передачей сигнала, так и взаимодействия, в которых участвуют транскрипционные регуляторные факторы, а также статистические модели, выявляющие закономерности совместной экспрессии генов в различных клетках и условиях.

Авторитетные достижения в экспериментальных и вычислительных технологиях позволили создать более точные и масштабные модели этих сетей. Обзор также включает описание методов построения сетей регуляции генов из мульти(омиксных) данных и иллюстрирует, как такие сети помогают в понимании механизмов старения клеток и развитии заболеваний. Кроме того, обсуждаются доступные базы данных и методы вычисления GRN из омиксных данных. — Gene regulatory networks in disease and ageing.

Генетика шизофрении

Этот обзор посвящен генетическим исследованиям, которые направлены на понимание причин шизофрении, долгое время считавшейся загадкой для науки. За последние десятилетия исследования генома предоставили множество значимых данных, выявив около 300 распространенных генетических вариантов, связанных с риском развития шизофрении, а также более 20 редких вариантов, обнаруженных через секвенирование экзома и анализ вариантов числа копий. Эти результаты в сочетании с функциональными геномными и нейробиологическими исследованиями, которые подробно описывают разницу в работе клеток мозга здорового человека и людей с шизофренией, дают представление о механизмах, лежащих в основе этого заболевания.

Собранные данные показывают, что шизофрения, вероятно, является полигенным заболеванием, то есть ее развитие зависит не от одного гена, а от множества факторов. Это подчеркивает сложность механизма заболевания. В обзоре рассматривается текущее понимание генетики шизофрении и нейробиологические последствия этих открытий, что способствует более глубокому пониманию того, как генетические факторы влияют на развитие заболевания. — Schizophrenia genomics: genetic complexity and functional insights, «Биомолекула»: «Шизофрения и гены: поиск иголки в стоге сена».