Конкурс «био/мол/текст»-2017

Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «био/мол/текст»-2017.

---

Генеральный спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.

---

Спонсором приза зрительских симпатий и партнером номинации «Биомедицина сегодня и завтра» выступила фирма «Инвитро».

---

«Книжный» спонсор конкурса — «Альпина нон-фикшн»

Не проще шизофрении

Некоторые нейропсихиатрические заболевания имеют генетическую компоненту: шизофрения, биполярное расстройство, синдром Туретта. Однако что это за компонента, до сих пор до конца неизвестно. Если оценить соотношение генетического вклада и вклада окружающей среды, то из всего круга таких заболеваний синдром Туретта покажет самую высокую наследуемость, равную 0,77 (наследуемость 1 означает, что имеют место только генетические факторы) [1]. Казалось бы, синдром Туретта должен быть благодатным объектом для исследования.

Если родители ребенка больны, то риск синдрома Туретта повышается в 60 раз по сравнению с общей популяцией [3]. Да и в общей популяции это заболевание встречается не так уж и редко — у 0,3–0,9% людей [4]. Синдром проявляется в детском возрасте и достигает пика в подростковом. Так как на этот период приходится пик развития мозга, то считается, что синдром Туретта как-то связан с нарушениями именно этого процесса [5]. Естественно, синдром Туретта сильно осложняет жизнь: у детей появляются трудности в обучении, в общении со сверстниками. Однако тики — это только вершина айсберга (рис. 1). У большинства пациентов (>85%) есть сопряженные болезни: обсессивно-компульсивное расстройство (невроз навязчивых состояний), синдром дефицита внимания и гиперактивности, расстройства аутистического спектра, тревожные и депрессивные расстройства [6], [7]. Поэтому синдром Туретта часто называют образцовым нейропсихиатрическим заболеванием. Это значит, что если мы поймем лежащие в его основе молекулярные, клеточные и нейрофизиологические механизмы, это может пролить свет на другие психиатрические расстройства.

В случае таких заболеваний, как синдром Туретта или шизофрения, нельзя указать на определенную вредную мутацию. Несколько генов вносят свой вклад, болезнь «строится» на комбинации разных нарушений — в таком случае говорят о генетической архитектуре заболевания. Хотя синдром Туретта является самым наследуемым расстройством своего круга, «кирпичики» его генетической архитектуры до сих пор не выявлены. Разные исследования давали наводки на разные участки генома, и между ними очень мало пересечений, а статистическая значимость этих работ сомнительна [5].

Копии, копии

В поисках генетических причин синдрома Туретта группа ученых сфокусировала свое внимание на крупных перестановках генома — так называемых вариантах числа копий (ВЧК) [8]. Их эффект проще интерпретировать, чем эффект от точечных мутаций: больше копий — больше белка, меньше копий — меньше белка. Конечно, ученые обратились к ВЧК не за простотой — уже в нескольких работах была показана связь нейропсихиатрических расстройств с перестановками в геноме [9], [10]. Более того, для достоверности нужны данные множества людей, а их собрать не так-то просто, особенно в психиатрии, где на постановку диагноза сильно влияет субъективный фактор. Тем не менее исследование было запущено: ученые взяли 2434 случая синдрома Туретта и 4093 случая контролей, то есть здоровых людей из той же популяции, и проанализировали их на наличие ВЧК. Внимание уделяли не всем вариантам числа копий. Во-первых, рассматривали только редкие ВЧК, которые встречаются не более чем у 1% от общей популяции. Ведь если какая-то перестройка встречается чаще, значит, естественный отбор на нее не действует и, следовательно, она не опасна.

Во-вторых, ВЧК можно охарактеризовать по длине и по перекрытию с генами, ведь не все перестройки обязательно задевают гены. Ученые отобрали длинные ВЧК, которые перекрываются как минимум с одним экзоном (кодирующим участком гена). Оказалось, что таких ВЧК у людей с синдромом Туретта в среднем больше, чем у контролей. Причем если сравнить количество коротких и не зацепляющих гены перестановок, то разницы практически не будет. Отсюда ученые сделали вывод, что длинные перестройки, которые зацепляют гены, действительно играют значимую роль в предрасположенности к болезни.

Раздвоение и отсутствие

Далее ученые задались вопросом, какие гены страдают в первую очередь. Стали искать и нашли два значимых участка. Оказалось, что с синдромом Туретта сильно ассоциированы делеции в гене NRXN1 и дупликации в гене CNTN6. В этих генах закодированы белки нейрексин-1 и контактин-6 соответственно. Это мембранные белки, которые участвуют в образовании синапсов — связей между нейронами. В более ранних работах уже показали связь делеции в NRXN1 с синдромом Туретта, но сделали это на маленькой выборке [11], [12]. Другие рискованные участки, упомянутые ранее, не подтвердились в исследовании с большой выборкой. Зато есть надежные данные, свидетельствующие о том, что делеции в NRXN1 ассоциированы с другими нейропсихиатрическими заболеваниями, включая шизофрению [13].

Дупликации в CNTN6 впервые связали с синдромом Туретта, хотя варианты числа копий, затрагивающие CNTN6, уже наблюдали в разных неврологических исследованиях [14], [15]. Полученные данные о ВЧК в генах NRXN1 и CNTN6 являются результатом самой масштабной работы, нацеленной на поиск генетических основ синдрома Туретта. Однако ученые считают, что нужно продолжать работать с еще бóльшими группами людей, а также прицельно изучать гены NRXN1 и CNTN6 с их делециями и дупликациями.

Биоинформатик Василий Раменский, сотрудник лаборатории геномной инженерии Центра живых систем МФТИ, участвовавший в вышеописанном исследовании, обобщает: «Если в среднем по популяции риск заболеть составляет около 0,8%, то у человека с найденными вариантами риск будет составлять, скажем, 1,6%. То есть с одной стороны, риск повышается в два раза, но с другой, он все равно очень мал. Это такой статистический парадокс, его важно всегда иметь в виду, когда речь идет об интерпретации таких исследований».

Литература

1. David Mataix-Cols, Kayoko Isomura, Ana Pérez-Vigil, Zheng Chang, Christian Rück, et. al.. (2015). Familial Risks of Tourette Syndrome and Chronic Tic Disorders. JAMA Psychiatry. 72, 787;
2. Harvey S Singer. (2005). Tourette's syndrome: from behaviour to biology. The Lancet Neurology. 4, 149-159;
3. Heidi A. Browne, Stefan N. Hansen, Joseph D. Buxbaum, Shannon L. Gair, Judith B. Nissen, et. al.. (2015). Familial Clustering of Tic Disorders and Obsessive-Compulsive Disorder. JAMA Psychiatry. 72, 359;
4. Jeremiah M. Scharf, Laura L. Miller, Caitlin A. Gauvin, Janelle Alabiso, Carol A. Mathews, Yoav Ben-Shlomo. (2015). Population prevalence of Tourette syndrome: A systematic review and meta-analysis. Mov Disord.. 30, 221-228;
5. Mary M. Robertson, Valsamma Eapen, Harvey S. Singer, Davide Martino, Jeremiah M. Scharf, et. al.. (2017). Gilles de la Tourette syndrome. Nat. Rev. Dis. Primers. 3, 16097;
6. D J Greene, A C Williams III, J M Koller, B L Schlaggar, K J Black. (2017). Brain structure in pediatric Tourette syndrome. Mol Psychiatry. 22, 972-980;
7. Larry Burd, Qing Li, Jacob Kerbeshian, Marilyn G. Klug, Roger D. Freeman. (2009). Tourette Syndrome and Comorbid Pervasive Developmental Disorders. J Child Neurol. 24, 170-175;
8. Alden Y. Huang, Dongmei Yu, Lea K. Davis, Jae Hoon Sul, Fotis Tsetsos, et. al.. (2017). Rare Copy Number Variants in NRXN1 and CNTN6 Increase Risk for Tourette Syndrome. Neuron. 94, 1101-1111.e7;
9. Dheeraj Malhotra, Jonathan Sebat. (2012). CNVs: Harbingers of a Rare Variant Revolution in Psychiatric Genetics. Cell. 148, 1223-1241;
10. Lauren M. McGrath, Dongmei Yu, Christian Marshall, Lea K. Davis, Bhooma Thiruvahindrapuram, et. al.. (2014). Copy Number Variation in Obsessive-Compulsive Disorder and Tourette Syndrome: A Cross-Disorder Study. Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry. 53, 910-919;
11. Thomas V. Fernandez, Stephan J. Sanders, Ilana R. Yurkiewicz, A. Gulhan Ercan-Sencicek, Young-Shin Kim, et. al.. (2012). Rare Copy Number Variants in Tourette Syndrome Disrupt Genes in Histaminergic Pathways and Overlap with Autism. Biological Psychiatry. 71, 392-402;
12. Nag A., Bochukova E.G., Kremeyer B., Campbell D.D., Muller H., Valencia-Duarte A.V. et al. (2013). CNV analysis in Tourette syndrome implicates large genomic rearrangements in COL8A1 and NRXN1. PLoS One. 8, e59061;
13. Mindy Preston Dabell, Jill A. Rosenfeld, Patricia Bader, Luis F. Escobar, Dima El-Khechen, et. al.. (2013). Investigation ofNRXN1deletions: Clinical and molecular characterization. Am. J. Med. Genet.. 161, 717-731;
14. O Mercati, G Huguet, A Danckaert, G André-Leroux, A Maruani, et. al.. (2017). CNTN6 mutations are risk factors for abnormal auditory sensory perception in autism spectrum disorders. Mol Psychiatry. 22, 625-633;
15. Jie Hu, Jun Liao, Malini Sathanoori, Sally Kochmar, Jessica Sebastian, et. al.. (2015). CNTN6 copy number variations in 14 patients: a possible candidate gene for neurodevelopmental and neuropsychiatric disorders. J Neurodevelop Disord. 7.