Старение и долголетие

Цикл статей, задуманных в рамках спецпроекта «биомолекулы» для фонда «Наука за продление жизни».

В этом цикле рассмотрим общие проблемы старения клеток и организмов, научные подходы к долголетию и продлению здоровой жизни, связь сна и старения, питания и продолжительности жизни (обратимся к нутригеномике), расскажем про организмы с пренебрежимым старением, осветим темы (эпи)генетики старения и анабиоза.

Конечно, феномен старения настолько сложен, что пока рано говорить о радикальных успехах в борьбе с ним и даже о четком понимании его причин и механизмов. Но мы постараемся подобрать наиболее интересную и серьёзную информацию о нащупанных связях, модельных объектах, разрабатываемых и уже доступных технологиях коррекции возрастзависимых нарушений.

Краткое содержание спецпроекта освещено в видеоролике «Стареть или не стареть? // Всё как у зверей». Подробности же узнаете из наших статей.

Следите за обновлениями!

Многие хотят продлить жизнь и избежать некоторых аспектов старения — ну или по крайней мере отложить их на как можно более долгий срок [1]. Исследования на самых разнообразных животных показывают, что можно увеличить продолжительность жизни в полтора-два раза, а также затормозить угасание умственной деятельности и некоторые другие нежелательные процессы. И всё-таки у подавляющего большинства многоклеточных вероятность смерти с возрастом всё так же повышается, несмотря на все манипуляции. А это значит, что у подавляющего большинства наступает старость .

О счастливом меньшинстве, а точнее, об исследовании нестареющих животных (или животных с пренебрежимым старением) и организмов-долгожителей, не знакомых с типичными возрастзависимыми заболеваниями, рассказывает статья «Преодолевшие старение. Часть I. Кому выпал эволюционный джекпот?» [2]. — Ред.

По традиции стоит отметить, что связь шансов умереть с числом прожитых лет (месяцев, дней) заметили не сейчас, а довольно давно. Британский математик Бенджамин Гомпертц еще в 19 веке предложил математическую модель, описывающую статистику смертности человека в зависимости от возраста. Эту модель использовали страховые компании для оценки рисков при страховании жизни (рис. 1). Согласно ей, смертность представляет собой сумму двух компонентов — независимого и зависимого от возраста (это и есть функция Гомпертца). Последний экспоненциально увеличивается с возрастом и описывает старение организма.

Распределение Гомпертца можно построить для каждого вида животных. Данные по смертности можно соединить с информацией о рождаемости, и тогда получатся кривые выживания. Форма кривой выживания у каждого вида своя. Хотелось бы, конечно, изменить ее так, чтобы вероятность умереть с возрастом не так круто возрастала. Попробуем?

Возьмем небольшой и хорошо изученный организм, живущий недолго — так, чтобы его смерти не пришлось дожидаться годами (как бы кощунственно это ни звучало). Пусть это будет круглый червь Caenorhabditis elegans. Известны гены, отвечающие за продолжительность его жизни, а также значения параметров среды (температуры, состава пищи и т.д.), которые позволяют ему жить большее или меньшее количество времени. Есть система, которая позволяет следить за червяками в чашке Петри и определять, живы они или нет, по тому, как они двигаются (или не двигаются) [3]. Всё, осталось «поиграть» с параметрами и посмотреть, как каждый из них, а также их сочетания, влияют на ход старения C. elegans.

Собственно, так и сделали ученые из Гарвардской медицинской школы в Бостоне (США) [4]. Они исследовали мутантов с измененными генами hif-1, daf-2 и daf-16 (о них позже будет подробно рассказано в спецпроекте по старению), age-1. Обо всех этих генах известно, что их мутации приводят к удлинению или укорочению жизни. Действие некоторых из них связано с температурой. Например, age-1 и daf-2 при температуре 20–30 градусов Цельсия управляют активностью daf-16, экспрессия которого сама по себе от температура не зависит. Стало быть, и определенные значения температуры будут уменьшать или увеличивать продолжительность жизни C. elegans. Выяснилось, что при +20 °С черви живут в среднем в 40 раз дольше, чем при +34 °С (рис. 2).

Конечно, определенную роль в продолжительности жизни играет и поедаемая пища, и количество пресловутых антиоксидантов. Раз антиоксиданты обычно замедляют старение [5], то оксиданты должны его ускорять. Так и вышло: черви, которым в пищу постоянно добавляли трет-бутилгидропероксид, жили меньше — точно так же, как генетические мутанты и те, кого содержали при повышенной температуре.

Кроме того, C. elegans, которых кормили «стерилизованной» пищей — бактериями, убитыми ультрафиолетом, — жили дольше, чем те, что питались живыми микробами.

Разумеется, ситуация, когда организм всю жизнь обитает в совершенно одинаковых условиях, в природе почти невозможна, и чем больше продолжительность жизни, тем более фантастической она кажется. Так что логично было бы проверить, как смена внешних воздействий влияет на продолжительность жизни, можно ли обратить действие неблагоприятного фактора. Например, что будет, если червь начнет свою жизнь при +34 °С, а потом станет не так жарко — +20 °С? Честно говоря, никаких чудес не произойдет. Негативное воздействие высокой температуры быстро состарит C. elegans, и прохлада уже никак это не отменит. Такой червь проживет меньше, чем его собратья, которые постоянно содержались при +20 °С, хотя и дольше, чем те, кто всё время жил при +34 °С.

Эти данные, казалось бы, не представляют особой ценности, учитывая то, что все перечисленные генетические и средовые факторы применительно к Caenorhabditis elegans уже были исследованы, и для всех было показано, что они статистически значимо изменяют продолжительность жизни модельных организмов. Но проявилась и одна важная и неожиданная особенность. Когда все полученные кривые выживания привели «к общему знаменателю» по времени, оказалось, что все они имеют одинаковую форму (рис. 3)! То есть старение может наступить позже или раньше, но оно так или иначе наступает. Сама функция зависимости вероятности гибели от возраста не изменяется, а меняется только коэффициент этой функции [6].

Что это означает на практике? Для червей это значит, что старение, судя по всему, представляет собой цепь событий со строго запрограммированной последовательностью, изменить которую нельзя, можно только отсрочить ее наступление в целом. Ну а что касается биологии человека, тут еще надо понять, насколько данные, полученные для Caenorhabditis elegans, применимы к млекопитающим вообще и к Homo sapiens в частности.

Литература

1. Старческие капризы природы: почему люди прекращают стареть, а мыши не успевают жить;
2. Преодолевшие старение. Часть I. Кому выпал эволюционный джекпот?;
3. Stroustrup N., Ulmschneider B.E., Nash Z.M., López-Moyado I.F., Apfeld J., Fontana W. (2013). The Caenorhabditis elegans lifespan machine. Nat. Methods. 10, 665–670;
4. Stroustrup N., Anthony W.E., Nash Z.M., Gowda V., Gomez A., López-Moyado I.F. et al. (2016). The temporal scaling of Caenorhabditis elegans ageing. Nature. 530, 103–107;
5. Антиоксиданты против пиелонефрита;
6. Pincus Z. (2016). Ageing: a stretch in time. Nature. 530, 37–38.