Нох-гены — важный объект для изучения

Hox-гены — большое семейство генов, определяющих схему строения тела у многоклеточных. Они регулируют развитие организма — кодируют белки, которые обеспечивают правильное образование органов и тканей [1]. Сложно переоценить их распространение, потому что они есть чуть ли не у всех многоклеточных. Они контролируют развитие и у позвоночных, в том числе у человека [1]. Под их влиянием находится формирование как крыльев мух, так и ребер млекопитающих [2]. Даже цветки у растений появляются благодаря белкам, закодированным в этих генах [3]. Таким образом, работа Hox-генов определяет схему строения тела.

Однако, механизм регуляции экспрессии самих Нох-генов остается непонятным. Ясно только, что этот процесс очень сложен и многостадиен, в нем участвуют некодирующие РНК [4]. Также важна структура хроматина в месте расположения Нох-генов на ДНК [4]. Сами гены располагаются на хромосомах по порядку, поэтому строгая, последовательная их активация необходима для того, чтобы тело сформировалось правильно.

Недавно ученые обнаружили еще один этап регуляции — непосредственно перед началом синтеза закодированных в Нох-генах белков (во время инициации трансляции) [5].

Инициация трансляции бывает разная

Итак, генетический материал клетки закодирован в ДНК. С ДНК считывается определенный вид РНК, а с РНК — белок. Такой вид РНК называется матричной РНК, у эукариот он имеет определенное строение [6]. Это линейная молекула, соответственно, у нее есть 2 конца, которые называются 5′- и 3′-концы. На 5′-конце есть особая структура — кэп. Она необходима для начала синтеза белка на матрице РНК, так как привлекает фабрику белка — рибосому.

Так происходит у нас, но не у вирусов. Точнее, не у всех вирусов. У некоторых есть другие структуры в РНК, которые инициируют синтез белка — IRES. Так вот оказывается, что в РНК млекопитающих иногда обнаруживают структуры, похожие на IRES вирусов. При этом кэп тоже присутствует. Получается РНК с двумя сигналами привлечения рибосомы. Это интересное явление часто имеет важный биологический смысл. Например, при стрессе кэп-зависимая инициация трансляции подавлена [7], [8]. Но некоторые белки должны синтезироваться и при стрессе. Вот тогда клетка и использует IRES. А как работает такая смешанная система в нормальных, не шоковых условиях — большая загадка. Клеточные IRES не похожи друг на друга [9], их роль в развитии организма не ясна. Найти ответ на этот вопрос попытались ученые, изучающие регуляцию Нох-генов [10].

У мРНК Hox-генов есть IRES вирусов?

Интересно, что в мРНК некоторых Нох-генов предполагают наличие IRES. Причем именно IRES привлекает рибосому и запускает синтез белков. Уже приведены первые экспериментальные доказательства в пользу этой гипотезы [10]. Также ученые открыли еще один специальный регуляторный элемент — translation inhibitory element (TIE), который блокирует кэп-зависимый синтез белка [11]. Появление блокирующего элемента объясняет, почему при наличии и кэп-структуры, и IRES работает только IRES.

Почему IRES лучше, чем кэп?

Важность того участка РНК, где находится предполагаемый IRES, в данном случае подтвердили экспериментально. Показали, что если подвергнуть мутации один из Нох-генов мышей, удалив IRES, то мышь будет развиваться ненормально (рис. 1).

Предполагают, что для очень важных белков, которые закодированы в Нох-генах, IRES лучше, чем кэп. Это может быть связано с тем, что кэп-структура у всех мРНК одинаковая. А IRES разные. То есть к белкам, которые определяют строение тела, нужен индивидуальный подход. Даже начало синтеза является важным этапом регуляции и должно быть уникальным для каждого такого белка.

Литература

1. Tara Alexander, Christof Nolte, Robb Krumlauf. (2009). HoxGenes and Segmentation of the Hindbrain and Axial Skeleton. Annu. Rev. Cell Dev. Biol.. 25, 431-456;
2. Гены, от которых вырастают крылья. И ноги. И всё остальное;
3. Википедия: «Гомеозисные гены»;
4. John L. Rinn, Michael Kertesz, Jordon K. Wang, Sharon L. Squazzo, Xiao Xu, et. al.. (2007). Functional Demarcation of Active and Silent Chromatin Domains in Human HOX Loci by Noncoding RNAs. Cell. 129, 1311-1323;
5. Peter Fraser, Wendy Bickmore. (2007). Nuclear organization of the genome and the potential for gene regulation. Nature. 447, 413-417;
6. Nadya Kondrashov, Aya Pusic, Craig R. Stumpf, Kunihiko Shimizu, Andrew C. Hsieh, et. al.. (2011). Ribosome-Mediated Specificity in Hox mRNA Translation and Vertebrate Tissue Patterning. Cell. 145, 383-397;
7. мРНКаааауу;
8. S. Pyronnet. (2001). Suppression of cap-dependent translation in mitosis. Genes & Development. 15, 2083-2093;
9. Martin Holcik, Nahum Sonenberg, Robert G. Korneluk. (2000). Internal ribosome initiation of translation and the control of cell death. Trends in Genetics. 16, 469-473;
10. Xuhua Xia, Martin Holcik. (2009). Strong Eukaryotic IRESs Have Weak Secondary Structure. PLoS ONE. 4, e4136;
11. Shifeng Xue, Siqi Tian, Kotaro Fujii, Wipapat Kladwang, Rhiju Das, Maria Barna. (2015). RNA regulons in Hox 5′ UTRs confer ribosome specificity to gene regulation. Nature. 517, 33-38.