Конкурс «Био/Мол/Текст»-2022/2023

Эта работа опубликована в номинации «Нейробиология» конкурса «Био/Мол/Текст»-2022/2023.

Партнер номинации — компания «Сесана».

---

«Книжный» спонсор конкурса — «Альпина нон-фикшн»

Наверное, многие уже знают, что «вирусы зомби» — грозные патогены, полностью подчиняющие себе хозяина и заставляющие его служить своему размножению — не только занятный культурный мотив. Паразиты-манипуляторы (англ. behavior-altering parasite) действительно существуют — и они очень разнообразны. Гриб кордицепс однобокий заставляет зараженных умирающих муравьев вскарабкаться как можно выше на верхушку травинки и в буквальном смысле ухватиться за нее мертвой хваткой. Вирус бешенства убивает почти любого заразившегося, перед смертью делая его агрессивным и заставляя заражать других через укус, — чем не вирус зомби?

Подобные примеры воспринимаются как нечто неактуальное — паразитические грибы поражают муравьев, а не нас. Бешенство — довольно редкое для человека заболевание, фатальный характер которого отчасти нивелируется доступностью и эффективностью вакцин. Но есть один паразит-манипулятор, который может тайно управлять нами прямо сейчас, пока мы ничего не подозреваем.

Это токсоплазма (Toxoplasma gondii).

От мышей до волков

Токсоплазма — это паразитическое простейшее, относящееся к типу споровиков (Apicomplexa). Она приходится дальней родственницей малярийному плазмодию. Как и плазмодий, токсоплазма обладает сложным жизненным циклом со сменой хозяев (рис. 1). Половое размножение этого простейшего проходит в кишечнике кошки — причем кошки в широком смысле слова: подойдет любой представитель семейства кошачьих. Таким образом, кошачьи — это окончательные хозяева токсоплазмы.

Промежуточным хозяином станет практически любое живое существо, которое будет иметь неосторожность случайно проглотить ооцисты токсоплазмы, вышедшие из кишечника кошки вместе с испражнениями. Ооцисты — это, по сути дела, яйца простейшего: оплодотворенные яйцеклетки, покрытые плотной оболочкой... в общем, почти всё как у кур. В организме промежуточного хозяина паразит проникает в ткани мозга, мышц и даже половых желез, где образует цисты — окруженные защитной оболочкой покоящиеся стадии.

Обычным промежуточным хозяином для токсоплазмы в антропогенной среде являются мыши. Но вот незадача — как попасть в организм кошки, находясь к инкапсулированном виде в мозге мыши? Так, есть идея...

Токсоплазма начинает манипулировать поведением мыши, изменяя ее врожденные страхи и реакции. Здоровая мышь боится запаха кошачьей мочи, поэтому стремится убраться подальше от мест обитания кошек. Но не мыши, зараженные токсоплазмозом, — они испытывают влечение к запаху кошачьей урины, что ожидаемо увеличивает их шансы встретиться с кошкой и быть съеденными (рис. 2). При поедании кошкой больной мыши токсоплазма снова высвобождается у нее в кишечнике — цикл замкнулся!

Мышами этот эффект не ограничивается — он в точности воспроизводится на шимпанзе и леопардах на территории Габона [1]. Зараженные токсоплазмой обезьяны утрачивают врожденную реакцию избегания мочи леопарда — на радость леопарду и токсоплазме.

Это еще не самое странное: в конце концов, преимущественно растительноядные шимпанзе и хищные леопарды занимают разные уровни пищевой цепи, как мыши и кошки. Но если промежуточный и окончательный хозяева находятся на одном уровне пищевой цепочки и являются конкурентами, это ничего не меняет. Зараженные токсоплазмозом щенки гиен склонны приближаться к львам ближе, что увеличивает их шансы подвергнуться нападению льва и заразить его токсоплазмой (ценой собственной жизни [2], рис. 3). Совсем недавно подобный эффект был прослежен на волках Йеллоустонского национального парка — зараженные токсоплазмозом волки чаще заходят на территории пум (или кугуаров) [3]. Даже если ты хищник — токсоплазма будет стараться направить тебя на съедение ближайшему коту. Даже не важно, какого биологического вида кот.

Как она это делает?

Случай с волками демонстрирует еще одну важную закономерность во влиянии токсоплазмы на мозг промежуточного хозяина. Исследование на волках Йеллоустонского национального парка выявило, что зараженные особи становятся в целом более агрессивными и склонными к риску. Токсоплазмоз в 12 раз повышает шансы, что волк отобьется от стаи и станет одиночкой. Но если он все же в ней останется, то его шансы стать вожаком увеличатся в 46 раз! Из-за этого журнал «Вокруг света» уже назвал токсоплазмоз волков болезнью дерзких одиночек.

Повышение склонности промежуточного хозяина к риску и подавление его страха также увеличивают шансы токсоплазмы добраться до своего окончательного хозяина. Так что это, по-видимому, звенья одной цепи и часть одной эволюционной стратегии очень широкого спектра действия. Он не ограничивается млекопитающими — на мозг птиц токсоплазма действует так же, что уже поставило как минимум один вид птиц на грань вымирания. Популяция гавайских казарок, или нене, недавно «подхватила» токсоплазмоз от одичавших кошек. У казарок (как и у человека) заболевание чаще всего протекает стерто и не приводит к смерти напрямую. Но его непрямой эффект — более рискованное поведение — сделал птиц слишком легкой жертвой для хищников... и для транспортных средств!

Возникает закономерный вопрос: как токсоплазме удается вызвать такие точечные и специфические изменения в мозге? Ученые уверены, что все дело в изменении баланса гормонов и нейромедиаторов, но конкретные изменения остаются вопросом дискуссий. Предполагается, что в поведенческих изменениях при токсоплазмозе виноваты сдвиги уровней дофамина в мозге, аргинин-вазопрессина в его отдельном регионе, называемом медиальной миндалиной, или тестостерона [4]. Если два первых эффекта связывают с внедрением паразита в ткань мозга, то третий обусловлен его проникновением в ткань семенников. Возможно, что эти эффекты работают вместе — и нам только предстоит понять, как.

А чем это грозит нам?

Если ни мартышки, ни гавайские казарки не избежали влияния токсоплазмы на мозг (и не только), то люди, скорее всего, обречены. По грубым подсчетам, каждый третий житель планеты носит в себе токсоплазму в латентной форме. Здоровому человеку это обычно не грозит симптомами инфекции — прямое воздействие паразита опасно при беременности и иммунодефицитных состояниях. Но действия на мозг следует ожидать.

Сдвиги уровня дофамина могут быть важным звеном патогенеза шизофрении, а повышение уровня тестостерона — фактор риска расстройств, сопровождающихся повышенной агрессивностью. Эта плохая новость отчасти подтверждается масштабными корреляционными исследованиями, включающими по нескольку тысяч испытуемых [5], [6]. Наличие антител к токсоплазме значимо повышает шансы человека на целый «букет» психических заболеваний — от депрессии и шизофрении до антисоциального расстройства личности и проблем в обучении (рис. 4).

Отношение шансов — статистический показатель, показывающий тесноту связи двух признаков. В медицинской статистике он обычно характеризует связь какого-то фактора риска и болезни. В таком случае отношение шансов — это частное от деления вероятности заболеть при наличии определенного фактора риска и вероятности заболеть в его отсутствии.

Это повышение рисков, на первый взгляд, выглядит правдоподобным: токсоплазма затрагивает самые чувствительные нейромедиаторные системы. Исторически самая первая гипотеза патогенеза шизофрении связывала это заболевание с избытком дофамина. Сейчас известны другие факторы и механизмы, но дофаминовую гипотезу никто пока не сдал в архив. Тестостерон усиливает агрессивное поведение — что теоретически может опосредовать роль токсоплазмы в возникновении антисоциального расстройства личности, характерными чертами которого являются пренебрежение социальными нормами и агрессия.

Тем не менее слишком опрометчиво обвинять токсоплазму в том, что именно она сводит нас с ума. Все исследования, где обнаруживается связь токсоплазмы с очередным набором из 100500 психических заболеваний, являются одномоментными — то есть данные по всей исследуемой популяции собирают однократно. Такие исследования обладают лишь очень ограниченной достоверностью в вопросах факторов риска — в этом случае мы можем видеть лишь корреляцию, а не саму причинно-следственную связь. Корреляция же может возникать из-за причудливого сочетания изучаемых факторов с какой-то третьей переменной, а может, сразу и с четвертой. Что, например, если повышенная частота латентного токсоплазмоза у пациентов с шизофренией связана с тем, что они чаще держат дома кошек? Такой зависимости никто не выявил, но такого можно было бы ожидать от людей, испытывающих трудности в поддержании межличностных отношений из-за своего заболевания.

Чтобы уверенно говорить о факторе риска, необходимы лонгитюдные исследования, когда определенную популяцию пациентов наблюдают долгое время, отслеживая появление исследуемого фактора и заболевания [7], [8]. Для курения и неправильного питания подобные данные предоставило, например, Фреймингемское исследование — но токсоплазма пока лишь ждет своего Фреймингема. До проведения таких исследований говорить о токсоплазме как факторе риска шизофрении несколько преждевременно.

Более того, имеющиеся исследования позволяют примерно оценить риск заболеть шизофренией из-за заражения токсоплазмой — и он довольно низкий по сравнению с другими факторами риска [8]. Учитывая высокий коэффициент наследуемости шизофрении, гораздо больше шанс получить ее от своих родителей, чем от своей кошки. Но это не отменяет необходимости соблюдать правила гигиены при общении с домашними питомцами.

Литература

1. Clémence Poirotte, Peter M. Kappeler, Barthelemy Ngoubangoye, Stéphanie Bourgeois, Maick Moussodji, Marie J.E. Charpentier. (2016). Morbid attraction to leopard urine in Toxoplasma-infected chimpanzees. Current Biology. 26, R98-R99;
2. Eben Gering, Zachary M. Laubach, Patty Sue D. Weber, Gisela Soboll Hussey, Kenna D. S. Lehmann, et. al.. (2021). Toxoplasma gondii infections are associated with costly boldness toward felids in a wild host. Nat Commun. 12;
3. Connor J. Meyer, Kira A. Cassidy, Erin E. Stahler, Ellen E. Brandell, Colby B. Anton, et. al.. (2022). Parasitic infection increases risk-taking in a social, intermediate host carnivore. Commun Biol. 5;
4. Wen Han Tong, Chris Pavey, Ryan O’Handley, Ajai Vyas. (2021). Behavioral biology of Toxoplasma gondii infection. Parasites Vectors. 14;
5. Taixiu Liu, Peng Gao, Deyun Bu, Dong Liu. (2022). Association between Toxoplasma gondii infection and psychiatric disorders: a cross-sectional study in China. Sci Rep. 12;
6. Jaroslav Flegr, Jiří Horáček. (2020). Negative Effects of Latent Toxoplasmosis on Mental Health. Front. Psychiatry. 10;
7. Shiraz Tyebji, Simona Seizova, Anthony J. Hannan, Christopher J. Tonkin. (2019). Toxoplasmosis: A pathway to neuropsychiatric disorders. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 96, 72-92;
8. Emily Underwood. (2019). Reality check: Can cat poop cause mental illness?. Science.