Nature #549 (7672) + онлайны: уточнение CRISPR, генетика исландцев и микробиоты, строение «координатной сетки» мозга

• Молекулярка, методы, биотехнологии. Точность CRISPR-Cas9 в очередной раз повысили. Существуют варианты «с высоким разрешением» (SpCas9-HF1) и с повышенной специфичностью (eSpCas9(1.1)). Ферстеровский резонансный перенос энергии позволил определить, в каком состоянии находятся эти молекулы, связываясь с ложными мишенями, и что делает REC3 — некаталитический домен Cas9. Полученные сведения помогли создать гипераккуратный вариант Cas9. Он так и называется — HypaCas9. — Enhanced proofreading governs CRISPR—Cas9 targeting accuracy.
• Генетика, биотехнологии, биология развития. А в этой работе CRISPR-Cas9 не разрабатывали, а применяли, притом на человеческих эмбрионах. В них на стадии зиготы подредактировали ген OCT4 (POU5F1), и после этой процедуры переход на стадию бластулы не получался. Авторы делают, в общем-то, очевидный вывод, что CRISPR-Cas9 — хороший инструмент для определения функций генов во время эмбрионального развития. — Genome editing reveals a role for OCT4 in human embryogenesis.
• Клеточная биология, молекулярка. Когда в ДНК появляются двунитевые разрывы, за их «починку» конкурируют два механизма репарации — классическое негомологичное соединение концов (classical non-homologous end joining, cNHEJ) и гомологичная рекомбинация. Эта конкуренция выражена, если клетка находится в G2- или S-фазе. Было бы ожидаемо, если бы cNHEJ всегда «побеждала» гомологичную рекомбинацию, но на деле это не так. Оказывается, негомологичное соединение концов ингибирует особый фермент — CYREN (cell cycle regulator of NHEJ, т.е. регулятор этой рекомбинации). Он активен как раз в те фазы клеточного цикла, когда две системы репарации могут конкурировать друг с другом. — Regulation of DNA repair pathway choice in S and G2 phases by the NHEJ inhibitor CYREN.
• Экология. Чем ближе к экватору, тем больше видовое разнообразие в отдельно взятом сообществе. Особенно это касается лесов Борнео и Амазонии. Множество обитателей деревьев уживаются там потому, что они менее подвержены конкурентному исключению (два разных вида не могут занимать одну и ту же экологическую нишу). По всей видимости, интенсивность конкурентного исключения зависит от климата. — Temporal coexistence mechanisms contribute to the latitudinal gradient in forest diversity, Ecology: A matter of time for tropical diversity.
• Генетика, нейробиология, медицина. Появилось ещё одно подтверждение того, что вариант ApoE4 гена ApoE существенно повышает риск болезни Альцгеймера. Содержание тау-белка у мышей с искусственно активированным ApoE4 повышено, а в клетках их микроглии, выращенных отдельно в культуре, усилен ряд иммунных процессов, в частности, воспаление. Работа раскрывает, как именно ApoE4 способствует развитию таутопатий. Отсутствие активности ApoE, вызванное нокаутом, защищает от таких заболеваний. — ApoE4 markedly exacerbates tau-mediated neurodegeneration in a mouse model of tauopathy. биомолекула: На руинах памяти: настоящее и будущее болезни Альцгеймера.
• Генетика, антропология. Жители Исландии — небольшая замкнутая популяция. Тем интереснее узнать, как у них появляются мутации de novo и как на этот процесс влияют геномы родственников. Поэтому исследователи секвенировали геномы 1548 исландцев и их родителей. У 225 из этих полутора тысяч также секвенировали геномы по крайней мере одного из детей. У более старых участников выделили кластеры генома, где чаще всего такие мутации возникают. Также выявили, как скорость появления последних зависит от возраста и похожи ли мутации de novo у родственников трёх поколений. — Parental influence on human germline de novo mutations in 1,548 trios from Iceland, Whole genome characterization of sequence diversity of 15,220 Icelanders. Элементы: Число мутаций у детей зависит от возраста обоих родителей.
• Микробиология. Проект «Микробиом человека» не закончен — сейчас идёт вторая волна исследований, в рамках которой проанализировали 1631 новый метагеном. У одного и того же человека пробы брали с разных точек тела по нескольку раз, так что полученные данные принадлежат всего 265 людям. Исследователи выявили, какие штаммы бактерий для какой части тела специфичны, какие субпопуляции мало меняются со временем, а какие сильнее. — Strains, functions and dynamics in the expanded Human Microbiome Project. биомолекула: Зоопарк в моем животе.
• Эпигенетика, биология развития, рак. Мы уже привыкли, что существует не только геном, но и эпигеном, показывающий, какие эпигенетические модификации есть на ДНК индивида. Так вот, эпигеном можно определить не только у клеток эмбриона, но и у клеток, образующих внеэмбриональные ткани (в случае млекопитающих это, например, плацента). Логично, что эпигеномы эмбриональных и внеэмбриональных тканей различаются. «Ограничение возможностей» внеэмбриональных клеток происходит фактически по тем же механизмам, как и при злокачественном перерождении клеток соматических, в основном путём метилирования. Да и «решение», кем станет клетка, принимается во многом за счёт потенциально онкогенных биохимических путей. — Epigenetic restriction of extraembryonic lineages mirrors the somatic transition to cancer.
• Нейробиология. Установили, как упорядочены нейроны в медиальной энторинальной коре — той самой, которая содержит в себе одну из «координатных сеток» нашего мозга. Эта сетка образуется так называемыми нейронами решётки, за открытие которых дали Нобелевскую премию в 2014-м году. Набор контактов аксона зависит от того, какую длину он имеет. Притом аксоны возбуждающих нейронов всегда сначала оставляют отростки на дендритах тормозных. — Axonal synapse sorting in medial entorhinal cortex. биомолекула: GPS в нашем мозге: Нобелевская премия по физиологии и медицине 2014.
• Нейробиология, рак. Глиомы пытаются лечить воздействием на клетки в составе опухолей, но пока этот подход даёт скромные результаты. Подавление активности белка нейроглина-3 (NLGN3), выделяемого соседними с глиомой нейронами и способствующего пролиферации опухоли, помогает лучше, но это пока доклинические исследования. — Targeting neuronal activity-regulated neuroligin-3 dependency in high-grade glioma, Cancer: Drain the swamp to beat glioma.

Science #357 (6357) + онлайны: скорость роста неандертальцев, «тройное» антитело против ВИЧ, раннее развитие упорства

• Антропология, генетика. Антропологи тщательно изучили кости ребёнка неандертальца (El Sidron J1) из испанской пещеры Эль Сидрон и установили некоторые закономерности развития особей этого вида. Главная из них: по всей видимости, у неандертальцев период роста мозга был длиннее. Обладатель найденного скелета погиб в 7,69 лет, притом объём его мозга в тот момент составлял приблизительно 87,5% от такового у взрослой особи. У современных людей в аналогичном возрасте этот показатель равен 95%. Кроме того, у El Sidron J1 срослись ещё не все позвонки. У представителей нашего вида аналогичный процесс завершается в 4–6 лет. — The growth pattern of Neandertals, reconstructed from a juvenile skeleton from El Sidron (Spain).
• Психология. Чтобы ребёнок был более упорным в достижении своих целей, нужно, чтобы он понаблюдал за взрослым, совершающим ошибки и при этом не сдающимся. По крайней мере, это один из вариантов. По мнению исследователей, детям младшего школьного возраста полезно испытать на себе некоторое количество неудач, чтобы научиться преодолевать их. Согласно новым данным, научиться упорству у взрослых можно и в более маленьком возрасте, всего в 15 месяцев. — Infants make more attempts to achieve a goal when they see adults persist, The social origins of persistence.
• Токсикология, физиология животных, зоология. Ядовитые тропические лягушки, производящие токсин эпибатидин, сами к нему не чувствительны. Теперь лучше понятно, почему. У этих амфибий в холинорецепторах, к которым эпибатидин присоединяется, независимо друг от друга трижды появилось несколько аминокислотных замен. Они снизили чувствительность данных рецепторов к эпибатидину и ацетихолину. Позже появились новые замены, позволившие восстановить чувствительность к ацетилхолину, но оставить её пониженной для токсина. — Interacting amino acid replacements allow poison frogs to evolve epibatidine resistance.
• Вирусология, медицина, ВИЧ. Антитело против ВИЧ-1, содержащее фрагменты трёх антител с уже доказанной эффективностью (VRC01, PGDM1400 и 10E8v4), в испытаниях на макаках показало себя лучше, чем каждое из этих трёх по отдельности. Те обезьяны, которым ввели это антитело, не заболели после инфицирования SHIV, а те, которым вводили одно из указанных выше антител, заболевали с вероятностью около 70%. Только 4 из 208 исследованных штаммов вируса оказались резистентны к новому антителу. — Trispecific broadly neutralizing HIV antibodies mediate potent SHIV protection in macaques.
• Структурка. Получили кристаллическую структуру «человеческого» LAMTOR — активатора митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) и мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR). Это два гетеродимера, удерживаемые вместе белком LAMTOR1. — Crystal structure of the human lysosomal mTORC1 scaffold complex and its impact on signaling.
• Клеточная биология. B-клетки делятся и созревают в так называемых герминативных центрах лимфатических узлов. Частично гомеостаз В-клеток там поддерживается за счёт апоптоза. Оказывается, за 6 часов от апоптоза в герминативных центрах погибает до половины B-клеток. Программируемая смерть B-клеток по-разному регулируется в различных зонах этих центров: в одной она зависит от положительной селекции, в другой — от состояния рецепторов к антигенам. — The microanatomic segregation of selection by apoptosis in the germinal center.