Nature #574 (7777) + онлайны: вклад сплайсосом в развитие рака, грибковый сенсор давления и цирроз на уровне единичных клеток

• Структурка. Факторы вирулентности бактерий — это молекулы, усложняющие для хозяина борьбу с инфекцией, — например, подавляя активность иммунной системы. У микобактерий эти факторы выбрасывают из клеток секреционные системы VII типа. Структура этого белкового комплекса микобактерий Mycobacterium smegmatis представлена в новой статье. Хитрая секреционная система состоит из четырех белковых компонентов, в составе которых есть несколько АТФазных доменов. Но собственно для секреции необходим лишь один из этих доменов. — Architecture of the mycobacterial type VII secretion system.
• Генетика. Одним из драйверов развития рака могут быть мутации, нарушающие работу сплайсосом, — из-за их поломок сплайсинг нарушается в масштабах всего транскриптома. Такие глобально аберрантные транскриптомы уже описаны у многих видов рака. Ранее были найдены мутации в генах белковых факторов сплайсинга, которые из-за масштабных изменений транскриптома становятся драйверами развития рака. А теперь нашлась мутация и в одном из РНК-компонентов сплайсосом, также влияющая на сплайсинг многих генов, в том числе известных драйверов рака. Она тоже распространена у многих видов рака, и, скорее всего, важна для их развития. А еще в одном исследовании нашлась другая мутация той же РНК, специфичная для медуллобластом, и из-за неправильного сплайсинга отключающая опухолевый супрессор и активирующая онкогены... — The U1 spliceosomal RNA is recurrently mutated in multiple cancers, Recurrent non-coding U1-snRNA mutations drive cryptic splicing in Shh medulloblastoma.
• Молекулярка. Грибок Magnaporthe oryzae заражает растения через разрывы в листьях, которые производят специальные клетки грибка — апрессории. Эти клетки прокалывают кутикулу листьев специальными гифами, которые становятся очень жесткими благодаря тургору. В процессе раздувания апрессориям важно оценивать давление, потому что при совсем уж сильном внутриклеточном тургоре правильно не собираются компоненты, необходимые для успешной инфекции. Оценивать давление апрессориям помогает сенсорная киназа Sln1. — A sensor kinase controls turgor-driven plant infection by the rice blast fungus.
• Нейробиология. Новый сенсор напряжения благодаря большей чувствительности и лучшему соотношению сигнала и шума позволяет одновременно наблюдать за активностью большего количества нейронов в мозге бодрствующей мыши. Благодаря таким сенсорам, получившим название SomArchon, ученым удалось пронаблюдать за тонкими взаимосвязями между спайками и субпороговыми тета-осцилляциями нейронов гиппокампа подопытных мышей. — Population imaging of neural activity in awake behaving mice.
• Генетика, клеточная биология. В новом исследовании авторы поставили задачу выяснить, что такое цирроз печени на уровне единичных клеток. Секвенировав транскриптомы ста тысяч клеток здоровой печени человека и печени с циррозом, ученые нашли группы клеток, отличающие первую от второй. Во-первых, в рубцах, которые появляются в печени при развитии цирроза, были повышены количества макрофагов из субпопуляции TREM2⁺CD9⁺. Эти клетки способствовали образованию фиброза. Еще одна группа клеток, которая привлекла внимание ученых, — эндотелиальные клетки, несущие маркеры ACKR1 и PLVAP. Эти клетки тоже чаще встречались в рубцах, и усиливали трансмиграцию лейкоцитов. — Resolving the fibrotic niche of human liver cirrhosis at single-cell level.
• Генетика, клеточная биология. Еще в одном масштабном исследовании транскриптомов единичных клеток тоже изучали печень человека, но в этот раз ученых интересовал процесс гемопоэза в фетальной печени. Авторы зафиксировали момент эмбрионального развития, когда печень перестает производить преимущественно эритроидные клетки, одновременно с чем меняется потенциал дифференцировки гемопоэтических стволовых клеток. — Decoding human fetal liver haematopoiesis.
• Молекулярка. Еще в одной работе о связи сплайсинга и развития рака исследовали механизмы, из-за которых мутации фактора сплайсинга SF3B1 особенно часто наблюдают у разных типов рака. Как оказалось, общим эффектом разных мутаций SF3B1 становилось отключение BRD9 — компонента неканонического комплекса ремоделирования хроматина BAF. Из-за недостатка BRD9 ремоделирующих комплексов BAF становилось меньше в CTCF-ассоциированных локусах (CTCF — фактор, важный для формирования трехмерной структуры хроматина). Ранее было показано, что BRD9 является опухолевым супрессором как минимум для увеальной меланомы. Интересно, что исправления сплайсинга мРНК BRD9 (нарушенного мутантным SF3B1) в новой работе оказалось достаточно, чтобы подавить рост опухолей. — Spliceosomal disruption of the non-canonical BAF complex in cancer.

Science #366 (6462) + онлайны: связь сна и синаптической пластичности, долгая дорога белков по аксону и социальное неравенство в бронзовом веке

• Молекулярка. Рецепторы GABA_A в ответ на связывание γ-аминомасляной кислоты впускают в нейрон ионы хлора и снижают его возбудимость. GABA_Aслужат мишенями для многих успокоительных и обезболивающих лекарств, например, для бензодиазепинов. В новой работе рассказывается о белке SHISA7, влияющем на активность GABA_A и взаимодействие их с бензодиазепинами. SHISA7 концентрируется в синапсах и ускоряет дезактивацию рецепторов GABA_A, а также модулирует экспрессию их генов. — Modulating anxiety and activity, Shisa7 is a GABA_A receptor auxiliary subunit controlling benzodiazepine actions. «Биомолекула»: «Спокоен как GABA».
• Иммунология. Резидентные Т-клетки ткани остаются только в ней, а не циркулируют по организму. Эта группа клеток важна для защиты от многих инфекций, но и может стать ответственной за некоторые воспалительные заболевания кожи, легких и кишечника, если что-то пойдет не так. Поэтому ученым интересны механизмы, благодаря которым Т-клетки становятся резидентными. В новой работе исследователи рассмотрели эти механизмы на примере резидентных Т-клеток кожи. Как оказалось, чтобы Т-клетки стали резидентами кожи, им важно провзаимодействовать с трансформирующим фактором роста β (TGF-β), презентированным на дендритных клетках. Интересно, что это взаимодействие происходит в спокойные времена иммунного гомеостаза, и в результате некоторые Т-клетки приобретают предрасположенность стать резидентами кожи еще до того, как встретятся с антигенами. — Training T cells for tissue residence, Migratory DCs activate TGF-β to precondition naïve CD8⁺ T cells for tissue-resident memory fate.
• Молекулярка. После тяжелого дня, полного неожиданных событий, животным требуется больше сна. Поэтому многие исследователи предполагают, что сон связан с синаптической пластичностью — способностью синапсов менять структуру и функции в зависимости от опыта. Сразу две работы в новом выпуске Science подтверждают, что потребность во сне тесно связана с синаптической пластичностью. Авторы первого исследования показали, что транскрипты и белки, задействованные в передаче сигнала через синапсы, накапливаются перед фазой активности животного. А молекулы, участвующие в трансляции и метаболизме, накапливаются перед фазой отдыха. Авторы второй работы исследовали несколько тысяч фосфорилированных белков и пептидов синапсов и увидели, что концентрация около половины этих молекул менялась в соответствии с фазами цикла сна—бодрствования. При этом депривация сна нарушала 98% этих циклов фосфорилирования в синапсах. — Linking the need to sleep with synaptic function, Sleep-wake cycles drive daily dynamics of synaptic phosphorylation, The forebrain synaptic transcriptome is organized by clocks but its proteome is driven by sleep. «Биомолекула»: «“Проснись!” — “Усни…” — “Проснись!” — “Усни…” — “Проснись!”», «Спят усталые игрушки: о регуляции сна и роли орексина в этом процессе», «Сон и старение I: “Часы в мозге” и влияние генов на ритм жизни».
• Структурка. Комплекс mTORC1 реагирует на множество сигналов, например, концентрацию питательных веществ, чтобы регулировать рост клетки. Один из методов регуляции функции mTORC1 — перемещение в лизосомы, где активность меняется. Перетаскиванием в лизосомы занимается комплекс из двух разных ГТФаз Rag. При этом гетеродимер ГТФаз может связаться с mTORC1 только тогда, когда одна из ГТФаз в его составе связана с ГТФ, а другая — с ГДФ. Новые структурки показывают, почему так устроено связывание компонентов комплекса и как выглядят все эти молекулы, связанные вместе. — Architecture of human Rag GTPase heterodimers and their complex with mTORC1, Structural basis for the docking of mTORC1 on the lysosomal surface.
• Нейробиология. Белкам аксонов нейронов, чтобы добраться от места синтеза до места работы, иногда приходится преодолевать десятки и сотни длин клеточного тела. Путешествовать приходится вдоль микротрубочек, с помощью молекулярных моторов. Подробностям организации транспорта по аксонам посвящен обзор в новом номере Science. — Axonal transport: Driving synaptic function.
• Нейробиология. Глицин чаще всего служит тормозным медиатором, но иногда он может оказывать на нейроны и возбуждающий эффект. Как показало новое исследование, определенная комбинация субъединиц рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA) — GluN1/GluN3A — реагирует на глицин, активируя нейроны. Рецепторы GluN1/GluN3A встречаются в медиальной уздечке мозга взрослых мышей и играют важную роль в формировании чувства отвращения. — Control of aversion by glycine-gated GluN1/GluN3A NMDA receptors in the adult medial habenula.
• Экология. Международный коллектив экологов сделал прогнозы о том, чего нам ждать от природы в 2050 году. Если человечество не предпримет ничего существенного для стабилизации экологической ситуации, к 2050 году примерно пяти миллиардам людей будут угрожать те или иные серьезные проблемы, связанные с окружающей средой. Основными из этих проблем станут загрязнение вод, штормы в прибрежных зонах, а также сложности с опылением сельскохозяйственных культур. — Global modeling of nature’s contributions to people.
• Антропология, генетика. Антропологи, археологи и генетики исследовали социальное неравенство во времена от позднего неолита до среднего бронзового века. Исследование было сделано на материале 104 людей, найденных в захоронениях рядом с древними фермами на юге современной Германии. Выяснилось, что в домохозяйстве обычно несколько поколений жили представители одной семьи, у которых был высокий статус, а также неродственные им люди низкого социального статуса. Для исследованных людей была характерна патрилокальность — тип семейного уклада, при котором супруги жили там же, где отец мужа. — Kinship-based social inequality in Bronze Age Europe.