Эволюция

«Откуда зубы растут», или когда мы стали взрослеть медленно

Хорошо известно, что важной особенностью человеческих детенышей является различие между церебральным и соматическим ростом, то есть сочетание быстро растущего мозга и относительно медленный рост тела и его физических возможностей. Если сравнивать человека с его ближайшим предполагаемым эволюционным родственником — человекообразной обезьяной, — то у людей наблюдается несколько разительно отличающихся аспектов жизни. Мы ходим на двух ногах, наш мозг в три раза больше, и мы можем создавать сложные технологии. Наряду с этими характеристиками — особенно с увеличением нашего мозга — нам также требуется гораздо больше времени, чтобы повзрослеть. Поскольку наши тела растут медленно, то большое количество энергии идет на поддержание роста нашего большого мозга, который наиболее быстро увеличивается именно в раннем детстве. Считается, что такой длительный постнатальный период роста мозга в сочетании с медленным соматическим созреванием необходимы для обучения и формирования высоких когнитивных способностей в нашей сложной социальной среде.

То, как именно происходило эволюционное становление этой особенности, можно почерпнуть из сохранившихся окаменелостей гоминидов. Зубы в этом контексте имеют особое значение, поскольку их коронки и корни растут за счет ежедневного постепенного отложения слоев эмали и дентина, сохраняя тем самым подробную информацию о графике созревания жевательной системы человека. У людей, по сравнению с человекообразными обезьянами, наблюдается заметное замедление созревания зубов, особенно постоянных коренных зубов.

В новой статье авторы представили данные анализа зубов ископаемого гоминида возрастом 1,77 миллиона лет из Дманиси (Грузия), которые демонстрируют первые эволюционные шаги рода Homo к увеличению фазы роста, причем еще до существенного увеличения размеров мозга. Авторы использовали синхротронную фазово-контрастную томографию, чтобы проследить микроструктурное развитие зубного ряда полувзрослой особи, которая умерла в возрасте 11,4±0,6 года, незадолго до достижения зрелости зубов. Скорость роста зубов была высокой и соответствовала такой у ныне живущих человекообразных обезьян. Однако при этом, как и у человека, наблюдалось запоздалое формирование заднего зубного ряда, а также поздний скачок роста зубного ряда в целом. Авторы предполагают, что такое уникальное сочетание обезьяноподобных и человеческих особенностей онтогенеза зубов демонстрирует, что ранние Homo приобрели более длительную фазу роста перед общим увеличением жизненного цикла, который мог быть связан скорее с биокультурным воспроизводством, нежели с ростом мозга, как считалось ранее. — Dental evidence for extended growth in early Homo from Dmanisi, «Биомолекула»: «Молекулярная эволюция мозга — от обезьяны до человека», «Прожорливый мозг».

Молекулярная биология

Генная терапия без лишних швов

Генная терапия на основе аденоассоциированных вирусов (AAV) является очень эффективной для лечения генетических заболеваний человека, однако ограничена в своих возможностях при лечении заболеваний, вызванных мутациями в генах, слишком больших для того, чтобы их можно было упаковать в один вектор на основе AAV. К таким заболеваниям относятся в том числе некоторые мышечные дистрофии. В своей работе исследователи подступились к решению этой проблемы. Они обратили свое внимание на рибозимы — небольшие каталитические последовательности РНК, способные к нуклеотидспецифичному саморасщеплению и широко распространенные в природе. Расщепление РНК рибозимами приводит к образованию отдельных 2’,3’-фосфатных и 5’-гидроксильных концов, которые напоминают субстраты для недавно охарактеризованных путей репарации РНК в клетках. Авторы показали, что при последующем сшивании таких мРНК это происходит «без швов» и делает возможным трансляцию в полноразмерный белок в эукариотических клетках. Они назвали этот процесс StitchR, в котором рибозимы используются для восстановления одной мРНК, кодирующей белок в двух независимых конструкциях на основе AAV. Используя StitchR, авторы смогли восстановить крупные мышечные белки, включая дисферлин и дистрофин, до эндогенных уровней, скорректировав тем самым мышечную патологию у мышей. В своем исследовании авторы демонстрируют, что StitchR можно успешно использовать для эффективной генной терапии двойными конструкциями аденоассоциированных вирусов для коррекции мышечных дистрофий путем восстановления крупных функциональных мышечных белков до эндогенных уровней in vivo. — Ribozyme-activated mRNA trans-ligation enables large gene delivery to treat muscular dystrophies, «Биомолекула»: «Генная терапия нейромоторных болезней».

Томатная инженерия без сахарных тормозов

Одомашнивание сельскохозяйственных культур — это давний и непрерывный процесс, который во многом ориентирован на предпочтения человека. Томаты являются наиболее ценной овощной культурой во всем мире и вносят существенный вклад в общее состояние здоровья людей и питательную ценность их рациона. Очевидной особенностью одомашнивания томатов является массовое увеличение размеров плодов: культивируемые томаты в 10–100 раз крупнее своего дикого предка. Однако повышение урожайности привело к снижению содержания сахара. А ведь именно оно тесно связано с потребительскими предпочтениями: большинство людей предпочитают более сладкие фрукты. Поскольку урожайность и размер плодов являются основными факторами, определяющими выбор сорта в отрасли, устранение этой отрицательной корреляции между содержанием сахара и урожайностью стало бы большим прорывом, особенно для потребителей.

В своей работе авторы идентифицировали два гена, которые кодируют кальций-зависимую протеинкиназу-27 томата (Solanum lycopersicum) (SlCDPK27, также известная как SlCPK27) и ее аналог SlCDPK26, контролирующие содержание сахара в фруктах. Они действуют как «тормоза» накопления сахара, фосфорилируя сахарозосинтазу, что способствует ее деградации. Авторы обнаружили, что генетически отредактированные нокауты по SlCDPK27 и SlCDPK26 увеличили содержание глюкозы и фруктозы до 30% , причем без снижения веса фруктов и уровня урожайности. И хотя семена мутантных образцов были меньше по размеру и светлее по цвету; тем не менее, они обладали нормальной всхожестью. Авторы подчеркивают, что в совокупности эти результаты не только дают представление о регуляторных механизмах, контролирующих накопление фруктового сахара в томатах, но и открывают возможности для увеличения содержания сахара в крупноплодных сортах, в целом без ущерба для их размера и урожайности. — Releasing a sugar brake generates sweeter tomato without yield penalty, «Биомолекула»: «Биотехнология. Генная инженерия».

Физиология

Зачем эритроцитам глутамин

Считается, что здоровое человеческое тело производит миллионы эритроцитов в секунду. Этот процесс называют эритропоэзом. Чтобы лучше понять, как эритропоэтические клетки осуществляют этот механизм, авторы в своем исследовании рассмотрели транскрипционные и метаболические профили эритроидных клеток-предшественников из костного мозга мыши.

Они обнаружили повсеместные метаболические изменения, в том числе заметный метаболический переход от катаболизма глутамина к синтезу во время созревания эритроидов. Производство фермента глутаминсинтетазы (ГС), кодируемого Glul, индуцируется во время эритропоэза, в то время как гены, кодирующие метаболические ферменты, ответственные за катаболизм глутамина, постепенно подавляются. Следовательно, содержание глутамина постепенно увеличивается, а содержание глутамата уменьшается, что приводит к увеличению соотношения глутамина к глутамату в здоровых ритроидных клетках на поздних стадиях. Ген, кодирующий ГС — один из старейших функционирующих генов, продукт которого превращает глутамат и аммоний в глутамин. Инактивация ГС в предшественниках эритроида мыши вызывает накопление аммония и окислительный стресс, что приводит к дефектному созреванию эритроидов и задержке восстановления после анемии.

Таким образом, поскольку биохимический синтез гема с образованием гемоглобина вызывает накопление аммония, что, в свою очередь, вызывает окислительный стресс, авторы предполагают, что повышенная активность ГС помогает устранять излишек аммония и, тем самым, предотвращает потенциальное повреждение клеток. В то же время, отсутствие ГС порождает метаболические изменения в клетках, аналогичные тем, которые происходят в эритроцитах мышей с бета-талассемией. При наличии данного заболевания крови окислительный стресс вызывает нарушение активности ГС и накопление глутамата и аммония, тогда как повышение активности ГС облегчает эти метаболические и патологические дефекты. Более того, лечение β-талассемических мышей и пациентов терапевтическим агентом луспатерцептом улучшило неэффективный эритропоэз с пониженным содержанием глутамата, что позволяет предположить, что клинические улучшения эритропоэза связаны с усилением метаболизма глутамина.

Авторы считают, что полученные результаты выявляют специализированную, консервативную метаболическую адаптацию, которую потенциально можно использовать для смягчения распространенных нарушений, связанных с синтезом эритроцитов. — A glutamine metabolic switch supports erythropoiesis.

Два в одном: волшебный укол от лишнего веса

Масса тела определяется балансом между потреблением энергии и расходом энергии. И если потребление энергии является исключительно результатом пищи, которую мы едим, то расход энергии представляет собой комбинацию различных факторов, включающих скорость нашего основного обмена веществ, необходимого для поддержания жизненно важных физиологических функций, и нашу дополнительную физическую активность. Сочетание снижения потребления пищи и увеличения энергетических затрат представляет собой мощную стратегию противодействия кардиологическим и метаболическим заболеваниям, таким как ожирение и диабет 2 типа. Большинство лекарств, используемых в настоящее время для лечения ожирения, направлены на снижение аппетита, а вот увеличение основного расхода энергии в сочетании с дефицитом калорий все еще остается крайне актуальной задачей.

За последние несколько лет подходы к лечению ожирения успешно вмешались в обе стороны уравнения энергетического баланса, одновременно воздействуя на разные рецепторы. Однако попытки воздействовать исключительно на один рецептор с помощью одного препарата до сих пор не были успешными. В своей работе авторы демонстрируют на животных моделях, что активации рецептора нейрокинина 2 (NK2R) достаточно для одновременного подавления аппетита и увеличения затрат энергии на периферии. Терапевтическое использование передачи сигналов NK2R ранее было недостижимо, поскольку его эндогенный лиганд, нейрокинин А, недолговечен и лишен рецепторной специфичности. Однако авторы разработали селективные агонисты NK2R длительного действия, которые можно вводить людям один раз в неделю.

У мышей эти агонисты провоцируют потерю веса, вызывая расход энергии и необратимое подавление аппетита. У макак, страдающих диабетом и ожирением, активация NK2R значительно снижает массу тела, уровень глюкозы в крови, триглицериды и холестерин, а также улучшает резистентность к инсулину. Очевидно, что эти результаты определяют единый рецептор-мишень, который задействует как программы расходования энергии, так и программы подавления аппетита для улучшения энергетического гомеостаза и решения кардиологических и метаболических проблем у разных видов. — NK2R control of energy expenditure and feeding to treat metabolic diseases.

Нейробиология

Нейронный код движения

В течение жизни мы стабильно запоминаем множество двигательных навыков. И этот двигательный репертуар может стабильно сохраняться в памяти в течение длительного периода времени. Однако нейронный механизм, лежащий в основе этого стабильного сохранения двигательной памяти, остается плохо изученным. Более того, неизвестно, как сохраняются уже существующие воспоминания на фоне постоянно приобретаемых новых двигательных навыков. В моторной коре определенные выученные действия вызываются различными паттернами подготовительной деятельности.

Схемы моторной коры демонстрируют значительную пластичность во время двигательного обучения. Учитывая эту пластичность, нейронный механизм, лежащий в основе сохранения двигательной памяти, неясен. Недавние исследования предлагают механизмы хранения памяти, основанные на том, что в избыточной нейронной сети несколько сетевых конфигураций производят один и тот же результат, а модели активности, приводящие к одному и тому же двигательному результату, могут меняться с течением времени. Например, если в нашей речи слово «кошка» отвечает определенному образцу активности, то год спустя, когда мы произносим слово «кошка», может реализовываться совсем другой образец активности. Этот вопрос остается недостаточно изученным, поскольку моторную активность коры редко отслеживают дольше, чем в течение одного месяца.

Чтобы ответить на эти вопросы, авторы разработали парадигму непрерывного обучения, в которой мыши учились выполнять направленное облизывание в различных контекстах задач, в то время как исследователи отслеживали активность моторной коры в течение шести месяцев с помощью двухфотонной визуализации. Обучение создавало параллельные новые двигательные воспоминания вместо изменения существующих представлений. Повторное обучение выполнению тех же действий в контексте предыдущей задачи повторно активировало предыдущую подготовительную деятельность, даже несколько месяцев спустя. Постоянное изучение новых контекстов задач создавало новые модели подготовительной деятельности. Авторы отмечают, что контекстно-зависимые воспоминания в двигательной системе могут обеспечить стабильное хранение памяти на протяжении всего процесса непрерывного обучения. — A combinatorial neural code for long-term motor memory.

Биоинформатика

Искусственный интеллект на службе онкохирургии мозга

Критически важной задачей при лечении глиомы является обнаружение во время операции ее возможной инфильтративности для достижения максимально безопасной резекции. К инфильтративным глиомам относится, например, глиобластома — высокозлокачественная быстрорастущая глиома, которая быстро распространяется на окружающую здоровую мозговую ткань. Проблема заключается в том, что у большинства пациентов с глиомой после операции обнаруживается остаточная опухоль, вызывающая ранний рецидив и снижение выживаемости.

В своей работе авторы представляют визуальную модель искусственного интеллекта FastGlioma для быстрого (<10 с) и точного обнаружения инфильтративных свойств глиомы в свежей, необработанной хирургической ткани. Модель была предварительно обучена с использованием крупномасштабного самоконтроля (около 4 миллионов изображений) на быстрой оптической микроскопии без меток и точно настроена для вывода нормализованного показателя, который указывает степень инфильтрации опухоли на оптических изображениях всего предметного стекла. Авторы подчеркивают, что эффективность FastGlioma была многократно валидирована на больших выборках пациентов и оставалась высокой в различных демографических группах пациентов и молекулярных подтипах диффузной глиомы. Авторы также подчеркивают, что модель демонстрирует нулевое обобщение на другие диагнозы опухолей головного мозга у взрослых и детей, демонстрируя потенциал использования в качестве универсального дополнения для проведения операций по лечению опухолей головного мозга. — Foundation models for fast, label-free detection of glioma infiltration, «Биомолекула»: «„Искусственный интеллект. 5 больших идей“. Рецензия».

От молекул до геномов с помощью Evo

Язык ДНК, словарь которого состоит всего из четырех нуклеотидов, кодирует фундаментальную информацию, необходимую для управления всеми уровнями регуляции в клетке — от ДНК до РНК и белков. Эти инструкции управляют функциями в каждой клетке и передают свою информацию между поколениями. Изменения в геномной последовательности стимулируют эволюцию, позволяя организмам адаптироваться к окружающей среде посредством естественного отбора выгодных последовательностей ДНК. Таким образом, комплексное сравнение последовательностей ДНК в эволюционно разнообразных геномах может позволить большой языковой модели изучить «грамматику» ДНК, которая ускользнула от моделей, обученных на отдельных геномах.

Опираясь на эту идею, исследователи разработали Evo — мультимодальную модель искусственного интеллекта, обученную на 2,7 миллионах эволюционно разнообразных геномов прокариот и фагов. Изучив геномную логику, Evo научилась предсказывать, как небольшие изменения ДНК влияют на приспособленность организма, генерировать реалистичные последовательности генома и разрабатывать новые биологические системы, включая лабораторную проверку синтетических систем CRISPR и транспозонов IS200/IS605.

Авторы отмечают, что Evo — это базовая модель, призванная охватить два фундаментальных аспекта биологии: мультимодальность центральной догмы и многомасштабный характер эволюции. Центральная догма объединяет ДНК, РНК и белки с единым кодом и предсказуемым информационным потоком, тогда как законы эволюции объединяют совершенно разные масштабы биологических функций, представленных молекулами, клетками и организмами. Evo изучает оба эти представления на полногеномных последовательностях миллионов организмов, чтобы выполнять задачи прогнозирования и проектирования на молекулярном уровне и на уровне генома. Авторы считают, что дальнейшее развитие подобных крупномасштабных моделей, таких как Evo, в сочетании с достижениями в области синтеза ДНК и геномной инженерии ускорит нашу способность создавать жизнь. — Sequence modeling and design from molecular to genome scale with Evo, «Биомолекула»: «Искусственный интеллект в биологии».