Nature #566 (7745) + онлайны: дрожжи, производящие каннабиноиды, мобильные технологии от эпидемии и угроза возрождения массового заражения малярией

• Онкология. Гепатоцеллюлярная карцинома — одна из ведущих причин смерти от рака в мире. К ее развитию часто приводит заражение вирусом гепатита В. В некоторых случаях хирургическое вмешательство на ранних стадиях развития опухоли эффективно, но при этом общая пятилетняя выживаемость после появления этого типа рака — всего 50–70%. Ученые выявили гетерогенность гепатоцеллюлярной карциномы на ранних стадиях, и три обнаруженные подтипа различаются клиническим исходом. Так, на мышиной модели, когда животным пересаживали ксенотрансплантат от пациента, подтип с нарушенным обменом холестерина и плохим прогнозом реагирует на лечение авасимибом. — Proteomics identifies new therapeutic targets of early-stage hepatocellular carcinoma.
• Онкология. Для того, чтобы стимулировать метастатический рост, раковые клетки гидроксилируют коллаген и этим создают себе «подходящий» внеклеточный матрикс. Как выяснилось, для образования метастазов клеткам рака молочной железы необходим экзогенный пируват. Ингибирование же метаболизма пирувата уменьшает гидроксилирование коллагена и, соответственно, рост метастазов в легких в различных мышиных моделях. — Breast cancer cells rely on environmental pyruvate to shape the metastatic niche.
• Онкология. Молекулярка. Две группы ученых занялись исследованием дисфункции Т-лимфоцитов. Работа Т-лимфоцитов нарушается, при, например, хронической инфекции или под воздействием микроокружения опухоли. Одна команда идентифицировала транскрипционный фактор NR4A1 как ключевой регулятор, который вызывает дисфункцию Т-лимфоцитов, и предложила использовать его в качестве мишени иммунотерапии опухолей.
  Вторая группа обсуждала невысокую эффективность CAR (chimeric antigen receptors) T-лимфоцитов при лечении солидных опухолей, одна из причин которой — дисфункция перенесенных клеток. Ученые показали, что перенос дефицитных по NR4A CARТ-клеток улучшает их эффекторную функцию по сравнению с недефицитными, и также указали на перспективность использования ингибирования NR4A в лечении. — Genome-wide analysis identifies NR4A1 as a key mediator of T cell dysfunction, NR4A transcription factors limit CAR T cell function in solid tumours.
• Генная инженерия. Некоторые вариации каннабиноидов одобрены для применения в качестве рецептурных лекарств. Однако изучение и использование таких молекул затрудняется многими факторами, включая юридические. С помощью генной инженерии ученые «научили» дрожжи производить каннабиноиды и их аналоги из галактозы. Это позволяет избежать стадии выращивания Cannabis. — Complete biosynthesis of cannabinoids and their unnatural analogues in yeast. биомолекула: Каннабиноиды в медицине: тупик или перспективное направление?, Чашки Петри вместо маковых полей.
• Обмен веществ. Нарушение регуляции липидного обмена связано с патогенезом и прогрессированием гепатостеатоза и метаболического синдрома. На мышах ученые изучили и описали регуляцию и взаимодействие молекул, вовлеченных в липидный обмен млекопитающих. Помимо прочего, был идентифицирован регулятор обмена жиров — это белок PSMD9. — An integrative systems genetic analysis of mammalian lipid metabolism.
• Молекулярка. Эпителий толстой кишки помогает взаимодействию микроорганизмов и хозяина для контроля иммунитета слизистой оболочки, рециркуляции питательных веществ и формирования барьера. При нарушениях могут возникнуть воспалительные заболевания кишечника. Исследователи выявили специализированные клеточные субпопуляции (включая и тип бокаловидных клеток, которые секретируют белок WFDC2, подавляющий рост бактерий), которые поддерживают целостность эпителиального барьерного слоя. — Colonic epithelial cell diversity in health and inflammatory bowel disease.
• Цитология. Продольный рост костей у детей поддерживается с помощью пластинок роста, которые обеспечивают постоянное поступление хондроцитов для эндохондрального окостенения. Однако как этот приток клеток обеспечивается при росте ребенка — было неясно. Ученые сейчас показали, что во внутриутробном и неонатальном периодах у мышей продольный рост костей зависит от постепенного использования хондропрогениторных клеток (предшественников хондроцитов), а у взрослых животных есть ниша стволовых клеток, которая и позволяет обновлять хондропрогениторные клетки. — A radical switch in clonality reveals a stem cell niche in the epiphyseal growth plate.
• Структурка. Рецептор GABAB (γ-aminobutyric acid type B — рецептор γ-аминомасляной кислоты типа B) вместе со своим лигандом выполняет важнейшие функции в мозге. Одна из молекул, которая активируется при передаче сигнала при связывании рецептора со своим ингибирующим нейротрансмиттером, — это калиевый канал GIRK (G-protein-coupled inwardly rectifying potassium channels). При этом передача сигналов GABAB-рецептора регулируется KCTD, которые контролируют кинетику активации GIRK и его десенсибилизации. Сейчас с помощью рентгеноструктурного анализа, электронной микроскопии и других методов удалось установить, как же именно KCTD взаимодействуют с рецепторами GABAB и десенсибилизируют GIRK. — Structural basis for KCTD-mediated rapid desensitization of GABAB signalling.
• Структурка. Интерферон-γ (IFNγ) играет крайне важную роль в иммунной системе, но его действие плейотропно, что уменьшает возможности его использования в клинической практике. Ученые установили его структуру в комплексе с рецептором. Это может помочь сконструировать такую молекулу, которая бы выполняла только нужные функции при попадании в организм. — Structure of the IFNγ receptor complex guides design of biased agonists.
• Орнитология. Уже неплохо изучено, как гнездящиеся птицы устраивают эволюционную гонку с социальными паразитами, которые подкидывают в гнезда чужие яйца и никак не заботятся о птенцах впоследствии. Сейчас с помощью моделирования изучили различные варианты репродуктивного поведения Crotophaga major из семейства кукушковых, которые обычно сами высиживают потомство, но иногда могут и подбросить яйцо другой птице. — When cooperators cheat.
• Малярия. Комары Anopheles переносят Plasmodium falciparum, виновника малярии. Внедрение антикомариных сеток, обработанных инсектицидами, привело с сильному снижению смертности от этой болезни. Однако у комаров вырабатывается устойчивость к инсектицидам, и это может свести на нет все предыдущие успехи по борьбе с заболеванием. Сейчас ученые предлагают с этим справляться с помощью воздействия атовакуона на резистентных самок Anopheles gambiae. — Exposing Anopheles mosquitoes to antimalarials blocks Plasmodium parasite transmission. биомолекула: Малярия. «Болотная лихорадка» тогда и сейчас.
• Мобильные технологии и наука. Мобильное технологии уже используют в здравоохранении. Сейчас было предложено объединить их с методами диагностики — это может расширить доступ пациентов к тестированию и лечению и предоставить органам здравоохранения новые способы мониторинга и контроля вспышек болезней. — Taking connected mobile-health diagnostics of infectious diseases to the field. биомолекула: Мобильные технологии для жизни и спорта.

Science #363 (6430) + онлайны: поющие тропические мыши, поверка методов генетического редактирования и общение адипоцитов с иммунной системой

• Нейробиология. Способность подавать голосовой сигнал по очереди — важная характеристика социального взаимодействия между животными. Конечно, интересно было бы посмотреть на нее в эволюционной перспективе, ведь таким навыком владеет не только человек, но и, например, птицы и лягушки. Сейчас ученые изучили эту способность у поющих мышей Алстона Scotinomys teguina, а полюбоваться на них можно не только на обложке, но и, например, по этой ссылке. Самцы этого вида могут модифицировать свое пение при социальном взаимодействии за доли секунд, что напоминает человеческий обмен фразами. Такое моментальное переключение, как оказалось, обеспечивает орофациальная моторная кора. — Precise vocal timing needs cortical control, Motor cortical control of vocal interaction in neotropical singing mice.
• Нейробиология. Ученые с помощью интракраниальной ЭЭГ идентифицировали у человека предполагаемый механизм извлечения воспоминаний из памяти. Оказалось, что непосредственно перед «вспоминанием» в медиальных височных долях и височной коре синхронно возникают высокочастотные осцилляции особого типа. — Ripples for memory retrieval in humans, Coupled ripple oscillations between the medial temporal lobe and neocortex retrieve human memory. биомолекула: Амнезия: воспоминания не стираются, просто их трудно пробудить — без оптогенетики, Время помнить и время забывать.
• Метод. Генетическое редактирование. С помощью редактирования генома в будущем, возможно, удастся исправлять патогенные мутации, но как избежать нецелевых влияний редактирования из-за однонуклеотидных полиморфизмов между индивидуумами? Для борьбы с этим ученые предложили метод под названием GOTI (Genome-wide Off-target analysis by Two-cell embryo Injection), который позволяет обнаружить «побочные» мутации путем редактирования одного бластомера двухклеточных эмбрионов мыши. Далее проводится сравнение генома клеток-потомков отредактированных и неотредактированных бластомеров. — Cytosine base editor generates substantial off-target single-nucleotide variants in mouse embryos.
• Генетическое редактирование. Цитозиновые и адениновые редакторы оснований — новая очень перспективная методика (подробнее про эту технологию и ее применение можно почитать в статье N+1), но о ее нецелевых эффектах известно далеко не всё. Сейчас ученые провели секвенирование генома риса, который был отредактирован разными способами, и выяснили, что адениновый редактор не вызывает в данной модели нецелевые мутации, в отличие от цитозиновых редакторов. — Cytosine, but not adenine, base editors induce genome-wide off-target mutations in rice.
• Молекулярка. У млекопитающих жировая ткань включает в себя не только адипоциты, но и иммунные клетки — например, макрофаги. Взаимодействие между этими клетками крайне важно. Ученые выяснили, что адипоциты высвобождают заполненные липидами везикулы (AdExos), которые присутствуют в небольшом количестве в кровотоке и регулируют дифференцировку макрофагов. — Lipid-filled vesicles modulate macrophages, A lipase-independent pathway of lipid release and immune modulation by adipocytes.
• Структурка. Холод люди в первую очередь воспринимают с помощью кальциевых каналов TRPM8 (transient receptor potential melastatin member 8). Исследователи опубликовали структуру TRPM8, связанного с фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфатом (PIP2) и кальцием, получить которую удалось с помощью криоэлектронной микроскопии. — Structural basis of cooling agent and lipid sensing by the cold-activated TRPM8 channel.
• Развитие. Во время развития определенных тканей плодовой мушки передача сигналов от одной ткани к другой, вероятно, происходит через специализированные филоподии с рецепторами, которые называют цитонемами (cytonemes). Исследователи изучили компоненты нейронального сигналинга, связанного с цитонемами, и показали, в частности, что он глутаматергический. — Glutamate signaling at cytoneme synapses.
• Технологии. Уход за новорожденными (а особенно за недоношенными младенцами) — очень сложная задача по многим параметрам, включая и процесс прикрепления датчиков к очень маленьким и хрупким организмам детей. Ученые разработали новый вид беспроводных сенсоров, которые крепятся на кожу и контролируют ключевые показатели жизнедеятельности в то время, как медицинский персонал или родители могут контактировать с ребенком без боязни задеть аппаратуру. — Improving care of critically ill newborns, Binodal, wireless epidermal electronic systems with in-sensor analytics for neonatal intensive care. биомолекула: «Большой брат следит за тобой», или Как развитие технологий меняет нашу жизнь.