Nature #555 (7698) + онлайны: родословные клеток организма, пути информации из зрительной коры и новые синтетические антибиотики

• Структурка. Мембранный белок RodA не связывает пенициллин, но относится к группе пептидогликан-полимераз, большинство из которых связывается с этим антибиотиком. Поэтому исследователи считают RodA перспективной мишенью для антибиотиков, с которой могло бы специфично связываться что-то вроде пенициллина. Структурка RodA показала, что этот белок представляет собой канал с десятью трансмембранными спиралями и большой полостью, необходимой для его активности. Теперь осталось разработать или найти антибиотик, «забивающий» этот каталитический центр RodA. — Structure of the peptidoglycan polymerase RodA resolved by evolutionary coupling analysis.
• Генетика, методика. Ученые из Нидерландов разработали стратегию секвенирования, позволившую им одновременно восстановить клональную историю нескольких тысяч клеток из разных органов рыбки Danio rerio. Благодаря этому методу можно вычислять эмбриональных предков разных пар клеток, а также выяснять, в каком порядке эмбриональные предшественники давали начало разным линиям клеток. — Whole-organism clone tracing using single-cell sequencing. биомолекула: 12 методов в картинках: секвенирование нуклеиновых кислот, Родословная нейронов: как носить в себе множество мутаций и выглядеть совершенно здоровым.
• Нейробиология. Проследив за проекциями 591 нейрона зрительной коры, нейробиологи выяснили, что большинство этих нейронов посылают сигналы сразу в несколько областей коры. Наборы этих областей не были похожи на случайные, что говорит в пользу существования нескольких классов нейронов с определенными интра-кортикальными проекциями. — The logic of single-cell projections from visual cortex.
• Молекулярка. Справиться с инфекцией Staphylococcus aureus тяжело, потому что среди этих бактерий много как устойчивых, так и толерантных к антибиотикам штаммов. Последние могут переживать долгие тяжелые времена, прекратив рост, и поэтому способны вызывать хронические болезни. Наблюдая за успехом стафилококков в инфекции нематод, американские ученые подобрали два синтетических ретиноида, которые этот успех значительно снижали. Один из ретиноидов даже помогал бороться с персистентностью. Бактерицидная активность ретиноидов коррелировала с их способностью проникать и встраиваться в липидные мембраны. — A new class of synthetic retinoid antibiotics effective against bacterial persisters. биомолекула: Спецпроект по антибиотикорезистентности.
• Иммунология. Недавно было показано, что метаболит итаконат регулирует активность макрофагов, а в новой работе описывается механизм этой регуляции. Оказалось, что итаконат алкилирует несколько цистеиновых остатков в составе белка KEAP1. Этот белок, в свою очередь, связывает и вызывает убиквитилирование транскрипционного фактора Nrf2, имеющего противовоспалительный эффект. Модифицированный KEAP1 перестает мешать Nrf2 выполнять свои функции, так что он запускает противовоспалительные эффекты — например, снижает ответ на интерферон. — Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1.
• Структурка. Опубликована структурка белкового комплекса GATOR1, необходимого, чтобы mTORC1 реагировал на недостаток питательных веществ. Интересно, что в состав GATOR1 входят белки, для которых неизвестны гомологи. Структуры показали, что GATOR1 может связывать ГТФазы Rag как минимум двумя способами, и что связывание ингибирует активность ГТФазы. — Architecture of the human GATOR1 and GATOR1—Rag GTPases complexes.

Science #359 (6383) + онлайны: первый этап образования биопленок, польза от двух непохожих конформаций белка и транспортер железа для борьбы с малярией

• Экология. Обычно инфекции не приводят к вымиранию поражаемого вида. К исключениям относится грибок Batrachochytrium dendrobatidis, заражающий амфибий. Еще десять лет назад он приводил к массовому вымиранию амфибий в Панаме, а новое исследование показало, что патогенность грибка с тех пор не ослабла. Хотя устойчивость некоторых амфибий к Batrachochytrium dendrobatidis за десять лет усилилась, но лишь около 12% видов смогли вернуться к тем же численностям, что были для них характерны до распространения грибка. — Change is key to frog survival, Shifts in disease dynamics in a tropical amphibian assemblage are not due to pathogen attenuation.
• Иммунология, рак. Современные методы иммунотерапии успешно натравливают CD8⁺ T клетки на опухоли благодаря блокированию чекпоинтов иммунного ответа. Однако опухли могут научиться разными способами избегать распознавания CD8⁺ T-клетками. Здесь к атаке могли бы подключиться NK-клетки, но и их хитрые опухоли учатся обманывать, отрезая части своих белковых маркеров, которые распознают NK-клетки. С последней проблемой американские исследователи научились бороться с помощью антител, связывающих участок расщепления маркеров. — Natural killers join the fight against cancer, Antibody-mediated inhibition of MICA and MICB shedding promotes NK cell—driven tumor immunity. биомолекула: Хороший, плохой, злой, или Как разозлить лимфоциты и уничтожить опухоль.
• Микробиология, молекулярка. Когда бактерии образуют биопленки, до них труднее добраться и иммунной системе, и лекарствам. В новой работе подробно рассматривается первый этап образования биопленки — прочное сцепление адгезинов бактерии с поверхностью, на которой она планирует осесть. В частности, ученые показали, что фрагмент фибриногена внеклеточного матрикса плотно застревает в жестком кармане адгезина стафилококка, образуя множество водородных связей. Чтобы вытянуть пептид из кармана, нужно разорвать все водородные связи одновременно. — Force matters in hospital-acquired infections, Molecular mechanism of extreme mechanostability in a pathogen adhesin. биомолекула: Один в поле не воин: природная антимикробная система эффективнее антибиотика, А кто живет у вас во рту?
• Структурка. Молекулы вещества ISRIB улучшают когнитивные функции грызунов и помогают им выздоравливать после повреждений мозга. Благоприятный эффект ISRIB, по-видимому, объясняется его способностью активировать белковый фактор eIF2B, необходимый для инициации трансляции. В новых работах приведены структуры комплексов ISRIB с eIF2B, и показано, что ISRIB действует как молекулярная скрепка, удерживая вместе части eIF2B и помогая сборке его активной формы. — Structure of the nucleotide exchange factor eIF2B reveals mechanism of memory-enhancing molecule, Binding of ISRIB reveals a regulatory site in the nucleotide exchange factor eIF2B.
• Структурка. Азот нужен всем живым организмам, но лишь немногие умеют превращать молекулярный азот, в избытке присутствующий в воздухе, в подходящую для усвоения форму — например, ионы аммония. Превращение происходит на кофакторе нитрогеназы — кластере, содержащем серу, железо, и ионы еще одного металла — молибдена или ванадия. Ранее было охарактеризовано состояние кофактора, в котором он не склонен связывать субстрат. А в новой работе описывается комплекс ванадиевой нитрогеназы с неким интермедиатом, который, как надеятся авторы, представляет собой протонированный азот. — A bound reaction intermediate sheds light on the mechanism of nitrogenase.
• Молекулярка. Малярийные плазмодии внедряются в хозяйские эритроциты, богатые железом, необходимым для размножения плазмодия. Интересно, что у эритроцитов есть транспортер ферропортин, помогающий им выбрасывать железо, если оно отваливается от гемоглобина. От избытка свободного железа клеткам необходимо избавляться, чтобы не пострадать от окислительного стресса. Оказалось, что усилив экспрессию ферропортина, можно заставить плазмодии страдать от недостатка железа и повысить устойчивость организма к малярии. Мутация Q248H феропортина, распространенная у жителей Африки, как раз повышает экспрессию этого транспортера. — Erythrocytic ferroportin reduces intracellular iron accumulation, hemolysis, and malaria risk.
• Вирусология. Забавный источник фенотипической изменчивости — разные конформации, которые умеют принимать некоторые белки. Ген белка при этом остается постоянным, но его формы могут значительно различаться некоторыми свойствами. Например, у фага λ нашли мутации, приводящие к бистабильности его белка J. Благодаря этому фаги получают способность связываться с двумя разными мембранными белками бактерий, что повышают их шансы на успешную инфекцию. — Destabilizing mutations encode nongenetic variation that drives evolutionary innovation. биомолекула: Проблема фолдинга белка, Одна последовательность—одна структура: был ли Анфинсен неправ?
• Молекулярка. Американские ученые разработали метод, помогающий отслеживать клеточное происхождение РНК с помощью комбинации баркодов. Метод можно применять к фиксированным клеткам или ядрам. С помощью своего метода ученые смогли проанализирвоать транскриптомы 156000 ядер из головного и спиннога мозга зародышей мыши возрастом в 2 дня и 11 дней. Исследователи смогли выделить более 100 типов клеток с паттернами экспрессии, зависящими от функции клетки, места ее расположения и стадии дифференцировки. — Single-cell profiling of the developing mouse brain and spinal cord with split-pool barcoding.
• Иммунология. В новой статье рассматривается роль легочных нейроэндокринных клеток в регуляции иммунного ответа. Оказалось, что эти клетки стимулируют активность врожденных лимфоидных клеток второй группы, а также размножение бокаловидных клеток, продуцирующих слизь. — Pulmonary neuroendocrine cells amplify allergic asthma responses.
• Иммунология. Активированные иммунные клетки переключаются на аэробный гликолиз, и это изменение метаболизма можно использовать, чтобы бороться с аутоиммунными болезнями. Например, деметилфумарат — один из препаратов для борьбы с аутоиммунными заболеваниями — модифицирует каталитический остаток цистеина гликолитического фермента GAPDH. Благодаря этому деметилфумарат ослабляет аэробный гликолиз активированных миелоидных и лимфоидных клеток и снижает воспаление. — Dimethyl fumarate targets GAPDH and aerobic glycolysis to modulate immunity.