Nature #570 (7762) + онлайны: изменения транскриптомов при развитии органов, метаболизм метастазирования и чувствительность стоп у тех, кто ходит босиком

• Рак, иммунология. Наблюдая за морфологией и экспрессией генов в клетках из биопсии пациентов с плоскоклеточным раком легких, ученые выделили несколько стадий раннего развития этого вида рака. Кроме того, исследователям удалось описать ранние реакции иммунных клеток на развитие злокачественности. Благодаря таким данным можно будет найти новые иммунные маркеры для ранней диагностики рака. — Immune evasion before tumour invasion in early lung squamous carcinogenesis.
• Анатомия. Обувь — это нововведение, которому от силы 40000 лет, а всё время до этого люди использовали для защиты ног исключительно мозоли. В новой работе ученые сравнили чувствительность стоп у людей, которые предпочитают ходить в обуви, и у тех, кто часто ходит босиком. Ожидаемым образом, мозоли на ногах у тех, кто часто ходит босиком, оказались плотнее. Однако их чувствительность к тактильным стимулам из-за этого не упала. — Foot callus thickness does not trade off protection for tactile sensitivity during walking.
• Генетика, биология развития. В новой работе ученые рассмотрели, как меняются транскриптомы семи органов (полушарий большого мозга, мозжечка, сердца, почек, печени, яичников и яичек) на разных стадиях развития животных — от раннего органогенеза до взрослого состояния. Все эти транскриптомы были получены сразу для нескольких видов животных — для мышей, крыс, кроликов, опоссумов, макак резус, людей и куриц. В целом по данным экспрессии генов для разных видов удалось установить соответствие между стадиями развития. — Gene expression across mammalian organ development.
• Генетика, биология развития. На том же наборе видов и органов ученые посмотрели на экспрессию длинных некодирующих РНК. Для каждого вида нашлось несколько десятков тысяч кандидатов на роль этих молекул, и большинство было специфично для вида. В ходе развития организма происходил переход от экспрессии консервативных и широко экспрессирующихся длинных некодирующих РНК к всё возрастающему числу молекул, специфичных для органов и тканей. — Developmental dynamics of lncRNAs across mammalian organs and species.
• Молекулярка, рак. Транскрипционный фактор FOXA1 важен для нормального развития простаты, а с мутациями его гена связано развитие многих типов рака. При этом с конкретным вкладом FOXA1 в развитие рака до сих пор не всё было понятно, и не всем исследователям даже удалось согласиться, является ли FOXA1 онкогеном или, наоборот, опухолевым супрессором. Новое исследование, сделанное на данных полутора тысяч пациентов с раком простаты, показало, что мутации FOXA1 можно разделить на три класса, различающиеся по части гена, в которой они происходят, по стадии развития рака и по эффекту мутации. Например, мутации первого класса способствовали дальнейшему развитию рака, а мутации второго класса способствовали развитию метастазов. Неудивительно, что при таком разнообразии эффектов мутаций предыдущие результаты были противоречивыми. — Distinct structural classes of activating FOXA1 alterations in advanced prostate cancer.
• Молекулярка, рак. Еще одна работа, посвященная вкладу FOXA1 в развитие рака простаты, была сделана даже на бóльшей выборке — более 3000 случаев. В этой работе авторы выделили два участка гена, где мутации происходят чаще всего. Мутации из этих двух участков отличались по типу рака, при котором они появлялись, и запускали разные программы развития. — FOXA1 mutations alter pioneering activity, differentiation and prostate cancer phenotypes.
• Структурка. P4-АТФазы занимаются переброской фосфолипидов с наружной или люминальной стороны мембраны на цитоплазматическую. Структура дрожжевой флиппазы из этой группы помогает понять, как P4-АТФазы распознают липиды и каким образом происходит транспорт. — Structure and autoregulation of a P4-ATPase lipid flippase.
• Структурка. Рецептор нейротензина — это сопряженный с G-белком рецептор, участвующий в регуляции кровяного давления, температуры тела, веса и ответе на боль. В новой работе представлены структуры человеческого белка из этой группы — NTSR1, связанного с агонистом JMV449 и гетеротримерным G-белком G_i1. Одна из конформаций была похожа на опубликованную ранее конформаций рецептора, сопряженного с G_i/o (в ней карман для связывания нуклеотида был гибким). Другая возможная структура оказалась новой, и в ней карман для связывания нуклеотида был жестким, а G-белок был расположен под необычным углом к рецептору. — Conformational transitions of a neurotensin receptor 1—G_i1 complex.
• Молекулярка, рак. У метастазирующих раковых клеток наблюдают определенные изменения метаболизма, но до сих пор не было понятно, как они связаны со способностью клеток к миграции. Вероятно, механизмов сразу много, и в новой работе на примере рака легкого описан один из них. После активации рецептора эпидермального фактора роста фосфорилируется фермент UGDH, который начинает превращать УДФ-глюкозу в УДФ-глюкуроновую кислоту. УДФ-глюкоза ингибирует связывание HuR с SNAI1. Повышенная стабильность SNAI1 стимулирует эпителиально-мезенхимальный переход, про который уже известно, что он способствует миграции клеток. Получается, что УДФ-глюкоза может подавлять метастазирование, по крайней мере, у рака легкого. — UDP-glucose accelerates SNAI1 mRNA decay and impairs lung cancer metastasis.

Science #364 (6447) + онлайны: случайные регулярные мутации, нейробиология ожирения и путь антибиотика к туберкулезным бациллам

• Генетика, рак. В геномах раковых клеток встречается много соматических мутаций, но большинство из этих мутаций не способствует развитию рака. Поэтому ученых обычно интересуют мутации, встречающиеся регулярно — для них больше шансов, что они дают какие-то преимущества для развития злокачественности. При этом сам по себе факт, что мутация часто происходит в определенной позиции генома опухолевой клетки, еще не говорит, что эта позиция важна для развития рака. Контрпример описан в новой статье — фермент APOBEC3A склонен дезаминировать цитозин в составе ДНК-шпилек. Из-за него в этих участках ДНК регулярно образуются мутации, но с какими-то преимуществами для развития злокачественности они не связаны. — Mutation hotspots may not be drug targets, Passenger hotspot mutations in cancer driven by APOBEC3A and mesoscale genomic features.
• Нейробиология. Ожирение — неприятное состояние, потому что существенно повышает риски развития сердечно-сосудистых, аутоиммунных и некоторых других заболеваний. Ожирение может развиваться по многим причинам, но одна из самых существенных — это переедание. Поэтому состояния мозга, связанные с перееданием, представляют большой интерес для исследования. В новой работе ученые обнаружили в латеральных зонах гипоталамуса мышей группы нейронов, способных прекратить кормежку животного. У мышей с ожирением, вызванным перееданием, транскрипционные профили этих нейронов были изменены, и их активность существенно снижалась. Через этот механизм неправильное питание можете влиять на способность животного своевременно перестать есть. — Releasing the brake on eating, Obesity remodels activity and transcriptional state of a lateral hypothalamic brake on feeding.
• Клеточная биология, микробиология. Бактерии Mycobacterium tuberculosis, вызывающие туберкулез, могут накапливаться в разных клеточных компартментах. При этом антибиотики могут достигать этих компартментов с разной эффективностью. С помощью разных методов микроскопии ученые показали, что в макрофагах, зараженных туберкулезными бациллами, большая часть антибиотиков накапливается в липидных каплях. Такие капли могут помогать транспортировать антибиотик и улучшать его эффективность в борьбе с бактериями. — Targeting drugs for tuberculosis, Subcellular antibiotic visualization reveals a dynamic drug reservoir in infected macrophages.
• Нейробиология. Когда мыши и крысы отдыхают после прохождения лабиринта, в активности их гиппокампа можно увидеть паттерны активности, отражающие их перемещения в лабиринте. Как оказалось, похожий эффект заметен и у людей, когда они решают задачи, не связанные с перемещениями в пространстве. Во время отдыха после решения задач активность гиппокампа человека отражала порядок, в котором он решал задачи. — Sequential replay of nonspatial task states in the human hippocampus.
• Клеточная биология. Обычно для сегрегации хромосом в ходе деления клетки нужны центросомы, от которых отходят микротрубочки. Но в ооцитах млекопитающих этот процесс проходит без участия центросом. Как оказалось, веретено в этом случае образуется с помощью разделения фаз, благодаря которому все необходимые факторы оказываются собраны вместе в небольшом объеме. — A liquid-like spindle domain promotes acentrosomal spindle assembly in mammalian oocytes.
• Нейробиология. Раньше считалось, что цвет и пространственную ориентацию зрительного стимула распознают разные нейроны первичной зрительной коры, которые даже располагаются в разных кортикальных колонках. Новое исследование, однако, показало, что все не так просто, и что большинство нейронов с предпочтительной реакцией на цвет было также селективно по отношению к ориентации стимула. Данные были получены с помощью двухфотонного кальциевого имиджинга нескольких тысяч нейронов макак. — Color and orientation are jointly coded and spatially organized in primate primary visual cortex.
• Структурка. β₂-адренергический рецептор (β₂AR) влияет на проявление сердечно-сосудистых и респираторных заболеваний, поэтому интересны его агонисты и блокаторы. Особенно интересны молекулы, которые служат аллостерическими модуляторами — поскольку аллостерические сайты связывания менее консервативны, чем место связывания лиганда, для них могут получиться более селективные препараты. Из этих соображений может быть интересна новая структура β₂AR, связанного одновременно с агонистом и аллостерическим позитивным модулятором. — Mechanism of β₂AR regulation by an intracellular positive allosteric modulator, биомолекула: Новый рубеж: получена пространственная структура β₂-адренорецептора, Рецепторы в активной форме.
• Генетика. Варианты типа eQTLS количественно влияют на экспрессию генов. Исследовав разные стадии дифференцировки индуцированных плюрипотентных клеток, ученые обнаружили множество eQTLS, специфичных для определенных стадий. — Dynamic genetic regulation of gene expression during cellular differentiation.
• Структурка. Белок Cdc48 вытаскивает убиквитинилированные белки-мишени из органелл или белковых комплексов, чтобы отправить их на переработку. В его составе есть два АТФазных кольца. В ходе разборки субстрата связывающие его остатки Cdc48 укладываются в спираль, которая проходит сквозь АТФазные кольца. — Structure of the Cdc48 segregase in the act of unfolding an authentic substrate.
• Структурка. Еще одна статья о структуре Cdc48 исследует, как ему удается связывать разные мишени. Секрет, как оказалось, в том, что Cdc48 сначала связывает убиквитин, привязанный к белку-мишени. Поскольку Cdc48 всегда начинает разворачивать мишень с убиквитина, что следует за ним, уже не так важно. — Substrate processing by the Cdc48 ATPase complex is initiated by ubiquitin unfolding.