Nature #546(7657) + онлайны: древнейшие Homo sapiens, нейроны направления движения и эпигенетика устойчивости рака к терапии

• Антропология. В Марокко нашли останки Homo sapiens возрастом в приблизительно триста тысяч лет. Ранее известные останки были на 100 тысяч лет младше. Строение зубов древнейших известных представителей Homo sapiens уже было сходным со строением зубов у людей современного типа, но некоторые внутренние структуры черепа имели более архаичные черты. — Palaeoanthropology: On the origin of our species, The age of the hominin fossils from Jebel Irhoud, Morocco, and the origins of the Middle Stone Age, New fossils from Jebel Irhoud, Morocco and the pan-African origin of Homo sapiens.
• Клеточная биология. В новом номере Nature вышел обзор о поглощении питательных веществ клетками. Подробно рассматривается, чем отличаются рационы покоящихся и делящихся клеток, и какую роль играют гормоны роста в проявлении этих различий. — Nutrient acquisition strategies of mammalian cells.
• Клеточная биология. Вскоре после рождения кардиомиоциты млекопитающих теряют способность делиться, и сердце растет за счет увеличения размеров уже имеющихся клеток. В блокировании регенерации кардиомиоцитов участвуют киназы сигнального пути Hyppo. В новой работе показано, что эффектор этого сигнального пути связывается с компонентом гликопротеинового комплекса дистрофина — еще одного регулятора гомеостаза кардиомиоцитов. — Dystrophin glycoprotein complex sequesters Yap to inhibit cardiomyocyte proliferation.
• Клеточная биология. Еще одна работа о регенерации сердца — на этот раз о том недельном периоде после рождения, когда кардиомиоциты мыши еще способны делиться. Оказалось, что для поддержания этого свойства важен состав внеклеточного матрикса, в частности, присутствие протеогликана Агрина. Агрин запускает разборку уже упомянутого гликопротеинового комплекса дистрофина, участвующего в поддержании гомеостаза кардиомиоцитов. — The extracellular matrix protein Agrin promotes heart regeneration in mice.
• Нейробиология. В сетчатке мышей есть ганглионарные клетки, чувствительные к направлению. Наблюдая за активностью этих клеток при всевозможных перемещениях животных, можно выделить четыре типа ансамблей, активирующихся когда мышь движется вперед, назад, вверх или вниз. — Vision: These retinas are made for walkin’, A retinal code for motion along the gravitational and body axes. См. также: GPS в нашем мозге: Нобелевская премия по физиологии и медицине 2014.
• Биология развития. Примордиальные зародышевые клетки дают начало половым клеткам млекопитающих. Ранние человеческие эмбрионы недоступны для прямого исследования, поэтому исследовать примордиальные зародышевые клетки на зародышах человека тяжело. А развитие этих клеток у мышей, как недавно выяснилось, сильно отличается от человеческого, поэтому мыши тоже не подходят в качестве модельных животных. В новой работе авторы использовали в качестве моделей клетки свиней и обезьян, чтобы выявить гены, важные для развития примордиальных зародышевых клеток. У обоих животных в число этих генов вошли SOX17 и BLIMP1. — Principles of early human development and germ cell program from conserved model systems.
• Клеточная биология. Киназы CDK4 и CDK6 поддерживают ход клеточного цикла, а их ингибиторы хорошо показали себя как лекарства для борьбы с некоторыми видами рака. В новой работе раскрываются подробности влияния этих киназ на метаболизм клетки. В частности, киназа CDK6, фосфорилирующая циклин D3, фосфорилирует также и два фермента гликолиза, понижая их активность. Из-за активности этой киназы промежуточные продукты гликолиза направляются в пентозофосфатный и сериновый пути. Благодаря этому у опухолевых клеток образуется достаточно антиоксидантов, чтобы бороться с активными формами кислорода и не впадать в апоптоз. — Cell cycle: Division enzyme regulates metabolism, The metabolic function of cyclin D3—CDK6 kinase in cancer cell survival.
• Рак. Развитие устойчивости опухоли к терапии может объясняться не только новыми мутациями, но и эпигенетическими изменениями. На примере меланомы американские исследователи показали, как появляется такая устойчивость. В отсутствие лечения лишь у небольшого числа клеток в редких случаях активируются гены устойчивости. При появлении лекарства начинается эпигенетическое перепрограммирование этих клеток, и они становятся стабильно устойчивыми. — Rare cell variability and drug-induced reprogramming as a mode of cancer drug resistance.
• Иммунология. Регуляторные Т-клетки могут экспрессировать некоторые маркеры Т-хелперов, но до сих пор было непонятно, является ли такое состояние регуляторной Т-клетки стабильным. Международная исследовательская группа, в составе которой были и российские ученые, показала, что при экспрессии в регуляторных Т-клетках фактора T_reg, характерного для Т-хелперов T_H1, эти клетки, во-первых, сохраняют это состояние стабильно, а во-вторых, приобретают новые иммуносупрессорные функции. — Stability and function of regulatory T cells expressing the transcription factor T-bet.
• Молекулярка. У рецепторов, сопряженных с G-белком, связывание лиганда сопровождается движением трансмембранной спирали TM6, через которое сигнал передается G-белку. С помощью метода FRET ученые из Дании и США проследили за перемещениями спирали TM6 адренорецептора β₂AR при связывании лигандов с разными аффинностями. — Single-molecule analysis of ligand efficacy in β₂AR—G-protein activation. См. также: Новый рубеж: получена пространственная структура β₂-адренорецептора, Рецепторы в активной форме, Нобелевская премия по химии (2012): за рецепторы наших первого, третьего и четвертого чувств.
• Биоинженерия, клеточная биология. Ученые из Португалии и США показали, что экзосомы циркулируют в организме мышей дольше, чем липосомы, благодаря молекулам CD47, защищающим экзосомы от фагоцитоза моноцитами и макрофагами. Поэтому экзосомы лучше липосом подходят для направленного транспорта лекарств. Исследователи успешно подтвердили свои догадки, поместив в экзосомы интерферирующие РНК против онкогенного варианта ГТФазы KRAS. — Exosomes facilitate therapeutic targeting of oncogenic KRAS in pancreatic cancer. См. также: Экзосома — механизм координации и взаимопомощи клеток организма.

Science #356 (6342) + онлайны: кастомные меланины, способы усилить регенерацию и подкормка микоризы липидами

• Клеточная биология. Приходится признать, что способности к регенерации у млекопитающих развиты не так хорошо, как у планарий или аксолотлей. Зато наши ученые достигли больших успехов в перепрограммировании клеток, и сейчас активно разбираются, насколько могут улучшить регенеративные способности клеток и тканей без вреда для организма млекопитающего. Спецвыпуск Nature посвящен исследованиям в этом направлении. В обзорах спецвыпуска вы сможете прочесть о восстановлении мембран единичных клеток, о влиянии воспаления на восстановление тканей, об активации программ роста в ганглионарных клеток сетчатки, которое может помочь восстановить зрительные пути и о возможности улучшить регенерацию сердца. — Repair and Regeneration, Self-repairing cells: How single cells heal membrane ruptures and restore lost structures, Inflammation and metabolism in tissue repair and regeneration, Regenerating optic pathways from the eye to the brain, Cardiac regeneration strategies: Staying young at heart. См. также: Лаборатория молекулярных основ эмбриогенеза: от гена к признаку, Видеозапись 25-го семинара СМУ ИБХ: «Регенерация, которую мы потеряли».
• Биоинженерия. Природные пигменты меланины определяют оттенок кожи и волос, а также защищают организм от ультрафиолета. Меланины образуются в результате окисления и полимеризации молекул тирозина. В новой работе описываются методы синтеза меланин-подобных пигментов с заданными свойствами — например, разными цветами, способностью поглощать ультрафиолет и с разными электрохимическими параметрами. — From sequence to color, Polymeric peptide pigments with sequence-encoded properties.
• Молекулярка. Отключение одной из двух X-хромосом у самок млекопитающих происходит благодаря некодирующей РНК Xist. Xist покрывают хромосому, которую нужно отключить, и привлекают метилирующие комплексы группы Polycomb — PRC1 и PRC2, размещающих на гистонах отключающие транскрипцию метки. В новой работе показано, что комплексы PRC1 и PRC2 привлекаются Xist не напрямую, а через посредничество еще одного, более редкого Polycomb-комплекса — PCGF3/5—PRC1. — PCGF3/5—PRC1 initiates Polycomb recruitment in X chromosome inactivation. См. также: Загадочное путешествие некодирующей РНК Xist по X-хромосоме.
• Молекулярка. Лекарство BIA 10-2474 ингибирует гидролазу амидов жирных кислот (FAAH), разрушающую один из эндоканнабиноидов. BIA 10-2474 предполагалось использовать как обезболивающее и средство от тревожности, но в ходе первой фазы клинических испытаний один из испытуемых погиб, а четверо других получили повреждения мозга различной тяжести. Новая работа, посвященная исследованию причин нейротоксичности BIA 10-2474, обнаружила, что это вещество действует не только на FAAH, но и на другие липазы, существенно изменяя метаболизм липидов. — Activity-based protein profiling reveals off-target proteins of the FAAH inhibitor BIA 10-2474.
• Физиология растений, микробиология. Арбускулярная микориза не вызывает существенных изменений корневой системы и подходит для большинства сосудистых растений. Вступающие в этот симбиоз грибки Rhizophagus irregularis не способны синтезировать жирные кислоты и получают их от растения. Для передачи жирных кислот симбионту у растений есть специальные мембранные белки RAM2. Как оказалось, к потоку жирных кислот умеют подключаться и патогенные грибки Golovinomyces cichoracerum. — Fatty acids in arbuscular mycorrhizal fungi are synthesized by the host plant, Plants transfer lipids to sustain colonization by mutualistic mycorrhizal and parasitic fungi.
• Рак, иммунология. Опухолевые клетки с дефектной системой репарации неспаренных оснований (MMR) несут в своих геномах особенно большое число мутаций. Из-за этого у них образуется много разнообразных неоантигенов, которые может распознать иммунная система. Новая работа на 12 типах опухолевых клеток с дефектной системой MMR показала, что независимо от своего происхождения эти клетки особенно чувствительны к блокаторам иммунного чекпоинта, стимулирующим активность иммунитета. — Mismatch-repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade.
• Молекулярка. Гликирование ДНК повышает частоту мутаций, но до сих пор не было известно, как клетка с ним борется. В новой работе описывается эукариотический белок DJ-1 и его бактериальные гомологи, способные освободить нуклеиновые кислоты от присоединенных остатков глиоксаля или метилглиоксаля. В отсутствие DJ-1 или его гомологов у клеток повышается уровень гликирования ДНК, чаще происходят двухцепочечные разрывы и другие мутации. — Guanine glycation repair by DJ-1/Park7 and its bacterial homologs.