Nature #571 (7766) + онлайны: железо против рака, «лузеры» и победители, а также «таблетка» для мышц

• Биология моря. На прошлой неделе Международный союз охраны природы официально признал морскую улитку (Chrysomallon squamiferum) исчезающим видом. Именно эти обитатели глубоких океанских вод принимают на себя основной удар в процессе добычи ископаемых со дна моря. Особый повод для беспокойства ученым дают улитки, обитающие вблизи гидротермальных источников. Плотность заселения этих регионов морскими обитателями очень высока, поэтому малейшие изменения в океаническом профиле ставят живые организмы на грань вымирания. — Ocean snail is first animal to be officially endangered by deep-sea mining.
• Нейробиология, биомедицина. Лимфатические сосуды, пронизывающие мозговые оболочки, способны транспортировать вещества и макромолекулы из лимфатических узлов в центральную нервную систему и обратно. Однако точная локализация сосудов и пути оттока спинномозговой жидкости оставались малоизученными. Команда ученых из США и Южной Кореи визуализировала анатомическое строение лимфатической системы мозга. Выяснилось, что базальные сосуды имеют клапаны, позволяющие регулировать ток жидкости в области субарахноидального пространства. В то же время, именно базальные капилляры лимфатической системы мозга являются своеобразными «воротами», которые способствуют избирательному транспорту веществ. — Meningeal lymphatic vessels at the skull base drain cerebrospinal fluid.
• Молекулярка, рак. Ферроптоз — это процесс гибели клеток, обусловленный железо-зависимым перекисным окислением липидов. Один из главных регуляторов этого процесса — фермент глутатионпероксидаза, который нейтрализует перекиси липидов и тем самым защищает клетки от ферроптоза. Молекулярные механизмы ингибирования или активирования глутатионпероксидазы способны регулировать процесс развития онкологических заболеваний. Так, ферроптоз способствует противоопухолевому иммунитету. Это происходит за счет того, что онкоклетки, погибающие от ферроптоза, запускают иммунный ответ в организме за счет подавления функции BAP1 и белка р53. Также ученым удалось обнаружить еще один интересный механизм: инактивация опухолевого супрессора NF2 делает раковые клетки более чувствительными к ферроптозу. — Intercellular interaction dictates cancer cell ferroptosis via NF2—YAP signalling.
• Молекулярка, рак. Клетки живого организма постоянно обмениваются сигналами. Один из таких сигналов у дрозофил связан с особыми белками Flower. Изоформа белка Flower-Lose, представленная на поверхности клетки, маркирует эту клетку как поврежденную и запускает процессы апоптоза. Изоформа Flower-Win, наоборот, способствует задержке старения и позволяет отбирать более жизнеспособные клетки. Однако в новой работе выяснилось, что «проигрышные» клетки с Flower-Lose не всегда подвергаются убиквитинированию. Например, если соседние клетки имеют одинаковые уровни экспрессии Flower-Lose белков, то сигнал на уничтожение поврежденных клеток не поступает. Более того, в некоторых случаях раковые клетки демонстрируют повышенную экспрессию изоформы Win, что позволяет им быстро размножаться. Точное ингибирование раковых клеток с Win-белками уменьшает рост опухоли и повышает чувствительность организма к химиотерапии. — Flower isoforms promote competitive growth in cancer, биомолекула: Соревнуясь с раком.
• Биомедицина, CRISPR/Cas. Одно из нервно-мышечных расстройств — врожденная мышечная дистрофия 1А типа. Эта болезнь связана с нарушением работы гена Lama2. Этот ген кодирует одну из цепей белка ламинина, который способствует иннервации мышц за счет взаимодействия между мышечными и шванновскими клетками. В более ранних работах ученым удалось показать, что восполнить дисфункцию гена Lama2 может повышенная экспрессия гена Lama1. Однако введение гена Lama1 в клетку донора затруднено большими размерами этого гена. В своей совместной работе канадско-американская команда исследователей продемонстрировала новый способ лечения врожденной мышечной дистрофии за счет введения в организм больного гена Lama1 в составе CRISPR/Cas системы аденовируса. Результаты показали, что такая терапия остановила прогрессирование заболевания и улучшила мышечную активность животных уже на шестой неделе после начала лечения. — A mutation-independent approach for muscular dystrophy via upregulation of a modifier gene, биомолекула: Вылечить миодистрофию Дюшенна: конкуренция групп, единство методик.
• Биомедицина, молекулярка. Врожденный порок сердца — одна из наиболее распространенных летальных патологий человека. Долгое время молекулярная картина развития порока сердца оставалась неясной. Однако с помощью технологии секвенирования ДНК одиночных клеток ученым наконец удалось лучше понять этот процесс. Так, международная команда исследователей составила молекулярный каталог примерно 40 тысяч отдельных кардиомиоцитов. Благодаря такому анализу удалось обнаружить один из ключевых игроков — ген Hand2, которому принадлежит определяющая роль в развитии порока сердца. Этот ген контролирует активность тысяч других генов, отвечающих за развитие кардиомиоцитов. Потеря Hand2 приводит к нарушению взаимодействия целых клеточных популяций. Так, зародыши мышей, лишенные гена Hand2, не способны образовать камеру правого желудочка, которое качает кровь в легкие. — Single-cell analysis of cardiogenesis reveals basis for organ-level developmental defects. биомолекула: Секвенирование единичных клеток (версия — Metazoa).
• Нейробиология, рак. Медуллобластома — это злокачественная опухоль мозжечка, которая преимущественно встречается у детей. Последние исследования этого новообразования с помощью РНК-секвенирования одиночных клеток (всего ученые изучили 25 видов медуллобластом) выявили несколько молекулярных подгрупп опухолей. Так, опухоли типа SHH напоминают гранулярные нейроны в различной степени дифференцирования — в зависимости от возраста пациента. Еще два подтипа — опухоли WNT и опухоли 3 группы — также представляли собой недифференцированные клетки. А вот медуллобластома последнего подтипа из 4 группы включала в себя исключительно дифференцированные нейроноподобные раковые клетки. Эти данные позволяют лучше понять молекулярную картину развития опухоли мозжечка и помогут улучшить лечение пациентов с этим заболеванием. — Resolving medulloblastoma cellular architecture by single-cell genomics.
• Наука и общество. В Nature появилась новость о том, как анестезиолог проявил себя на детективном поприще. Врач из английского города Торки из-за бессонницы занимался по ночам статистическим анализом. Конкретно — он проверял данные о клинических исследованиях, опубликованные в научных журналах прошлых лет. Сравнение показателей испытуемых — таких как рост, вес, возраст добровольцев — позволило обнаружить этому «ночному детективу» сотни несоответствий. Благодаря этой скрупулезной работе журналы отозвали большое количество некомпетентных работ. Более того — на карьере шести ученых был поставлен крест из-за выявленных в их статьях поддельных данных. — How a data detective exposed suspicious medical trials.

Science #365 (6451) + онлайны: хорошие-плохие бактерии, коварные двойные связи и стрессоустойчивые ядрышки

• Молекулярка, стволовые клетки. Гидры обладают удивительной способностью к регенерации. В этом им помогают популяции стволовых клеток, участвующих в постоянном обновлении организма. Ученые из США провели РНК-секвенирование 25 тысяч транскриптомов гидры, взятых из клеток разного периода развития — от стволовых до дифференцированных. Это позволило составить атлас транскриптомов практически всех клеточных типов гидры, а также разработать молекулярную карту экспрессии генов нервной системы. На основе этих данных удалось выделить кандидатов из популяций мультипотентных стволовых клеток, которые играют важную роль в регенерации организма. — Stem cell differentiation trajectories in Hydra resolved at single-cell resolution, The cells of regeneration, биомолекула: Ствол и ветки: стволовые клетки.
• Иммунология, микробиом. К интересному выводу об истинных причинах ожирения пришли американские ученые. Давно известно, что избыточная масса тела накапливается в результате активного поглощения клетками организма липидов. Контроль за адсорбцией питательных веществ во многом определяет микробиом кишечника — а именно бактерии Clostridia (подавляют поглощение липидов) и Desulfovibrio (усиливают всасывание липидов). В новом исследовании выяснилось, что баланс между этими «противоборствующими» бактериями контролируют иммунные клетки. Так, у мышей с дефектами развития Т-хелперов и нарушением выработки IgA наблюдается избыточный вес и быстрое накопление жировой ткани. Иммуноглобулин А у таких мышей подавляет размножение клостридий и благоприятствует росту популяции бактерий Desulfovibrio. Снижение экспрессии «поломанного» гена IgA выравнивает метаболизм и восстанавливает баланс клостридий в кишечнике. — T cell—mediated regulation of the microbiota protects against obesity, Immune control of the microbiota prevents obesity, биомолекула: Микробиом кишечника: мир внутри нас.
• Молекулярка, генетика. Ученые обнаружили «загадочные» генетические варианты, которые помогают организмам приспосабливаться к новым условиям. Эксперименты с направленной эволюцией белков в E. coli показали, что в процессе их адаптации участвуют некие нейтральные мутации. При этом изменения в генотипе не влияют на фенотип. Интересно, что процесс постепенного приспособления кишечной палочки был связан с накоплением преимущественно нейтральных изменений генов, которые обеспечивали адаптивные мутации организма. — Cryptic genetic variation accelerates evolution by opening access to diverse adaptive peaks, Tales from the crypt(ic), биомолекула: Долгая счастливая фенотипическая эволюция бактерий.
• Биохимия, метаболизм. Еще одна работа, посвященная исследованиям липидного обмена. Выяснилось, что накопление избытка липидов связано с нарушением метаболизма конкретного класса сфинголипидов — церамидов. Точнее, истинным виновником в этом процессе является фермент дигидроцерамид-десатураза (DES1, dihydroceramide desaturase 1), которая встраивает консервативную двойную связь в молекулу церамида. Всё возрастающее накопление нарушенных липидов с двойной связью приводит к ожирению печени и ухудшению глюкозного обмена. Удаление гена, кодирующего DES1, восстанавливает гомеостаз и способствует нормальному усвоению липидов. — Targeting a ceramide double bond improves insulin resistance and hepatic steatosis, Lowering ceramides to overcome diabetes, биомолекула: Полюби свои жировые клетки!, Как проинсулиновые гранулы могут спасти клетки от голода.
• Клеточная биология. Оказывается, ядрышко — не только фабрика по производству рибосом, но и настоящий «отдел контроля качества» для неправильно свернутых белков. Ученые из Германии исследовали механизмы сворачивания белков при тепловом стрессе. Выяснилось, что при нагревании культуры клеток часть белков сворачивалась неправильно, после чего «поломанные» белки аккумулировались в ядрышке. Там они стабилизируются местными ядрышковыми белками, что предохраняет неправильно свернутые белки от агрегации. После устранения теплового стресса белки способны выходить из ядрышка и с помощью шаперонов сворачиваться правильно. Впрочем, этот защитный механизм не работает, если стресс длится слишком долго, так как матрикс ядрышка переходит в твердую фазу и утрачивает способность белков к восстановлению. — The nucleolus functions as a phase-separated protein quality control compartment.
• Эмбриология, молекулярка. Раннее развитие млекопитающих, начиная с созревания половых клеток, сопровождается перепрограммированием модификаций гистонов. Китайские ученые выяснили, что подобные изменения отличаются у разных представителей млекопитающих. Так, сравнение гистоновых меток в ооцитах и зародышах мышей и человека показало, что перестройки гистонов (а значит — и хроматина) видоспецифичны и проявляются по-разному. Например, триметилированные гистоны широко представлены в ооцитах человека, но не в мышиных половых клетках. В целом данные об изменении состояний гистонов и хроматина в процессе эпигенеза демонстрируют взаимосвязь между половыми клетками родителей и будущим зародышем. — Resetting histone modifications during human parental-to-zygotic transition, биомолекула: Катится, катится к ДНК гистон.
• Молекулярка. Американские исследователи перепрофилировали технологию CRISPR/Cas, научив ее «настраивать» РНК с помощью замены цитозиновых нуклеотидов на урациловые. Такая система получила название RESCUE (аббревиатура от RNA Editing for Specific C-to-U Exchange). Ранее эта же команда ученых сконструировала «костяк» CRISPR системы под названием REPAIR (RNA editing for programmable A to I (G) replacement), которая позволяла заменять адениновые нукдеотиды на инозиновые (аналоги гуаниновых). С помощью нового метода можно редактировать геном, точечно воздействуя на отдельные фрагменты РНК. — A cytosine deaminase for programmable single-base RNA editing, биомолекула: Просто о сложном: CRISPR/Cas.