Nature #565 (7740) + онлайны: превращение гетерозигот в гомозиготы, разнообразие олигодендроцитов при рассеянном склерозе и особый набор полезных кишечных бактерий

• Иммунология, генетика. Если секвенировать все гены Т-клеточных рецепторов и антител, которые образуются в геноме одного человека в результате различных перестроек, получится на четыре порядка больше информации, чем содержит остальной геном. Значительную часть этой информации, к тому же, тяжело добыть по техническим причинам — потому что некоторые B-лимфоциты находятся в органах и тканях, из которых сложно брать образцы у живых людей. Но и с хорошим охватом описать гены иммунных рецепторов из циркулирующих лимфоцитов — непростая задача. Ученым из США и Швейцарии в ходе ее решения удалось получить последовательности трёх миллиардов генов, кодирующих тяжелые цепи антител. — Commonality despite exceptional diversity in the baseline human antibody repertoire.
• Биоинженерия. Ранее на насекомых с помощью CRISPR удалось провести превращение гетерозигот по определенному гену в гомозиготы. Такая технология особенно полезна, если нужно получить гомозигот по многим генам, чего трудно достичь с помощью обычных скрещиваний. А теперь похожую систему опробовали и на мышах. Интересно, что превращение аллелей путем гомологичной репарации двухцепочечных разрывов, сделанных CRiSPR, прошло в женских клетках зародышевой линии, но не прошло в мужских, а также в эмбрионах ранних стадий развития. — Super-Mendelian inheritance mediated by CRISPR–Cas9 in the female mouse germline.
• Клеточная биология, микробиология. Клетки, синтезирующие хемокиновый рецептор CX3CR1, находятся в тонком кишечнике и участвуют в регуляции иммунного ответа. Эти клетки способны выпячивать в просвет кишечника дендриты, чтобы поглощать там антигены. Как оказалось, выпячивание дендритов CX3CR1⁺-клетками стимулируют метаболиты бактерий, обитающих в кишечнике, — пировиноградная и молочная кислоты. Эти кислоты в эксперименте помогли усилить иммунный ответ мышей на инфекцию бактериями Salmonella. — GPR31-dependent dendrite protrusion of intestinal CX3CR1⁺ cells by bacterial metabolites.
• Нейробиология. При рассеянном склерозе иммунная система разрушает миелиновые оболочки нейронов, образуемые олигодендроцитами. На грызунах показано, что молодые олигодендроциты могут восстанавливать миелин. Однако у человека и грызунов различаются и процессы образования олигодендроцитов, и паттерны миелинизации, так что результаты, полученные на грызунах, сложно было экстраполировать на человека. В новой работе рассказывается о наблюдениях за олигодендроцитами у людей с рассеянным склерозом. Неожиданным образом оказалось, что активное образование новых олигодендроцитов идет в нормальном белом веществе у пациентов с особо агрессивной формой заболевания. Но при этом в участках с нарушениями миелина у пациентов с рассеянным склерозом находились старые олигодендроциты, и восстановление миелина шло слабо или не шло совсем. — Dynamics of oligodendrocyte generation in multiple sclerosis.
• Экология. Масштабное исследование вод от экватора до Южного полюса показало, как устроено разнообразие целого класса беспозвоночных — офиур — на разных глубинах и в разных широтах. Как оказалось, в поверхностных слоях вод (глубиной менее 200 метров) и более глубоких водах идут разные эволюционные процессы. Если рассматривать поверхностные воды, то диверсификация в них идет в тропиках, а виды распространяются и с севера на юг, и с юга на север. В глубоких водах, наоборот, диверсификация идет в районе Южного полюса, а миграция идет от высоких широт к низким. Молодая и специализированная антарктическая фауна, как кажется, начинает восстанавливаться после резкого охлаждения этого региона в середине кайнозоя. — Contrasting processes drive ophiuroid phylodiversity across shallow and deep seafloors.
• Структурка. Метаботропные рецепторы глутамата, в отличие от ионотропных, обеспечивают медленную реакцию на сигнал. Их работа важна для обучения, памяти, формирования ощущений тревоги и боли. Метаботропные рецепторы глутамата — это семейство рецепторов, сопряженных с G-белком, и существующих в форме димеров. Структуры, представленные в новой работе, позволяют увидеть, как происходит активация одного из подтипов этих рецепторов. — Structural insights into the activation of metabotropic glutamate receptors.
• Нейробиология, генетика. Еще одна статья о роли олигодендроцитов в проявлениях рассеянного склероза посвящена разнообразию этих клеток. Известно, что тяжесть заболевания напрямую не связана со степенью демиелинизации, и это заставляло предположить, что разные типы олигодендроцитов по-разному влияют на функции нейронов. Секвенирование РНК одиночных ядер олигодендроцитов из мозга людей с рассеянным склерозом и без него показало, что по транскриптомам среди олигодендроцитов можно выделить разные кластеры, и что представленность некоторых кластеров отличается у здоровых людей и у пациентов с рассеянным склерозом. — Altered human oligodendrocyte heterogeneity in multiple sclerosis.
• Структурка. В составе карбоксисом цианобактерий белок CcmM участвует в агрегации фермента Рубиско. В новой работе представлены структуры комплекса Рубиско с CcmM. Интересно, что в составе CcmM есть модули, напоминающие малые субъединицы Рубиско, и в новых структурах видно, как эти псевдочасти Рубиско помогают плотно укладывать настоящие молекулы Рубиско. — Rubisco condensate formation by CcmM in β-carboxysome biogenesis.
• Иммунология, микробиология. Из фекалий здорового донора удалось выделить набор из 11 штаммов, благотворно влияющих на работу иммунитета. Так, эта смесь штаммов способствовала выработке интерферона-γ T-клетками CD8 в кишечнике, не вызывая воспаления. Мышам такая смесь штаммов помогала бороться с инфекцией Listeria monocytogenes, а также повышала эффективность ингибиторов иммунного чекпоинта для лечения рака. Интересно, что все 11 исследованных штаммов — это редкие микробы, встречающиеся в микрофлоре человека в небольших количествах. — A defined commensal consortium elicits CD8 T cells and anti-cancer immunity.
• Клеточная биология. Репликативный кризис — это подавление репликации, которое должно блокировать развитие рака в клетках с нарушенными чекпоинтами клеточного цикла. Репликативный кризис заканчивается гибелью клетки, и как показало новое исследование, эта гибель происходит по механизму макроавтофагии. Подавление макрофагии ведет к тому, что репликативный кризис проходит, клетка возвращается к делению, а ее геном становится все менее стабильным. — Autophagic cell death restricts chromosomal instability during replicative crisis.
• Рак. Чтобы следить за генетическими изменениями глиомы, можно брать ее образцы — но это сложно, поскольку приходится проводить операцию на мозге. Другой подход — искать циркулирующую опухолевую ДНК в крови пациентов — не всегда хорошо работает. В новой работе ученые исследовали третью возможность отслеживания генетических изменений глиомы — поиск циркулирующей опухолевой ДНК в спинномозговой жидкости. Взять спинномозговую жидкость у пациента сложнее, чем кровь, но легче, чем проводить операцию на мозге. Из образцов спинномозговой жидкости 85 пациентов опухолевую ДНК удалось увидеть только у 42-х. Зато геномы опухолей, восстановленные из спинномозговой жидкости, хорошо совпадали с геномами опухолей, полученных путем биопсии. — Tracking tumour evolution in glioma through liquid biopsies of cerebrospinal fluid.

Science #363 (6425) + онлайны: холодолюбивые морские хищники, распределение точек кроссинговера в геноме и влияние сна на накопление тау-белка

• Эволюция. В целом биоразнообразие уменьшается от тропиков к полюсам. Но у морских хищников — млекопитающих и птиц — у полюсов встречается и больше разных видов, и больше особей. Новое исследование показало, что охотиться на хладнокровных жертв проще в холодных водах, и, видимо, именно этим и объясняется большее разнообразие морских хищников у полюсов. — Where to find fantastic beasts at sea, Metabolic asymmetry and the global diversity of marine predators.
• Генетика. Рекомбинация меняет генетическую информацию как благодаря появлению новых комбинаций генов, так и благодаря репарации разрывов, которые необходимы для начала рекомбинации. С помощью секвенирования геномов родителей и их потомков ученые из Исландии проследили, как распределяются в ДНК точки кроссинговера и de novo мутаций. Нашлось несколько интересных закономерностей — например, что точки кроссинговера реже встречаются в транскрибируемых регионах, а также что de novo мутации в пределах тысячи нуклеотидов от точек кроссинговера встречаются в 50 раз чаще, чем в других участках генома. — Characterizing mutagenic effects of recombination through a sequence-level genetic map.
• Клеточная биология, генетика. Еще одна статья о разнообразии клеток, образующихся в ходе рассеянного склероза, посвящена миелоидным клеткам — таким, как дендритные клетки и макрофаги. Секвенирование единичных миелоидных клеток, взятых у мышей с моделью рассеянного склероза, позволило увидеть, как эти клетки размножаются и меняются в ходе развития болезни. Также исследование показало, что дендритные клетки и клетки, произошедшие от моноцитов, но не макрофаги, вносят основной вклад в презентацию антигенов патогенным Т-клеткам. — Single-cell profiling identifies myeloid cell subsets with distinct fates during neuroinflammation.
• Физиология растений, генетика. Однолетние растения цветут один раз и вскоре умирают, а многолетние растения могут цвести множество раз. В новой работе ученые исследовали генетические регуляторы, запускающие эти режимы цветения. У многолетних растений цветение зависит от регулятора SPL15, который активируется в старых побегах. У однолетних растений цветение не требует активности этого регулятора и запускается в молодых побегах через фотопериодический путь. — A regulatory circuit conferring varied flowering response to cold in annual and perennial plants.
• Нейробиология. Нейроны должны определяться не только с какими нейронами они будут образовывать новые связи, но и где именно они будут строить новый синапс. Ученые из Англии и Испании исследовали предпочтения вставочных GABA-эргических нейронов по месту образования связи с пирамидальными нейронами. Как оказалось, образование новых синапсов на теле, дендрите или аксоне нейрона-партнера определяется молекулами в составе синапса, синтез которых зависит от подтипа вставочного нейрона. — Distinct molecular programs regulate synapse specificity in cortical inhibitory circuits.
• Нейробиология. Накопление тау-белка приводит к нейродегенерации при болезни Альцгеймера. Новая работа на мышах и людях показала, что уровень тау-белка в тканевой и спинномозговой жидкостях существенно зависит от цикла «сон—бодрствование». Так, у мышей во время бодрствования содержание тау-белка росло на 90% относительно периода сна, а при депривации сна и на 100%. У людей эффект был менее выраженным, но достигал 50% при измерениях в спинномозговой жидкости. Моделирование показало, что уровень депривации сна будет влиять на распространение патологии, обусловленной накоплением тау-белка. — The sleep-wake cycle regulates brain interstitial fluid tau in mice and CSF tau in humans.
• Молекулярка. Никогда мы еще не видели реплисому с детализацией на уровне атома, и вот теперь, наконец, дождались. Новые криоэлектронные структуры позволяют увидеть, и как хеликаза передвигается вдоль ДНК, и как они в комплексе с полимеразой и праймазой ведут синтез обеих цепей ДНК. — Structures and operating principles of the replisome.