Nature #566 (7743) + онлайны: новые кишечные бактерии из метагеномов, подавление страха у мышей и сходство иммунных репертуаров у разных людей

• Экология. Чтобы узнать, где и в каких объемах в мировом океане происходит фиксация азота, ученые измеряли относительное содержание нитратов и фосфатов в воде на разных глубинах, а также в составе фитопланктона и других морских обитателей. Исследование позволило уточнить много деталей круговорота азота в океане, например, показало, что процессы фиксации азота и денитрификации пространственно разобщены. — Consistent patterns of nitrogen fixation identified in the ocean, Convergent estimates of marine nitrogen fixation.
• Микробиология. Из более чем 10000 образцов кишечной микробиоты человека удалось качественно собрать метагеномы, так что в них нашлись геномы более тысячи ранее неизвестных некультивируемых видов бактерий. Хотя в хорошо исследованных популяциях эти микробы редки, зато они помогают намного аккуратнее классифицировать образцы не так хорошо изученных африканских и южноамериканских популяций. — A new genomic blueprint of the human gut microbiota.
• Структурка. NAD(P)H-дегидрогеназа-подобный комплекс (NDH) принимает электроны от фотосистемы I и передает их в пул пластохинонов, попутно перекачивая через мембрану протоны и помогая синтезу АТФ. Эта деятельность похожа на то, чем занимается NADH-дегидрогеназный комплекс дыхательной системы митохондрий, вот только по сравнению с ним у NDH не достает трех важных субъединиц, необходимых, чтобы принимать электроны от NAD(P)H. Новые структурки помогают понять, как NDH принимает и переносит электроны без этих, казалось бы, необходимых субъединиц. — Structure of the complex I-like molecule NDH of oxygenic photosynthesis.
• Нейробиология. Нейроны места, расположенные в гиппокампе, анализируют различную информацию, чтобы определять, где находится животное. Один из механизмов, которым пользуются клетки места — это учет направления и расстояния, которое прошло животное от предыдущей локации. Оценки, полученные таким методом, могут быть не очень точными, и их нужно корректировать, например, в помощью визуальной информации. Благодаря современным технологиям дополненной реакции ученые могут выносить животным мозг, делая визуальные стимулы не соответствующими расстоянию, которое животное проходит ногами. В такой сложной ситуации, когда внешние ориентиры следуют за животным, механизмы корректировки своих оценок пройденного расстояния у него меняются, что можно проследить по активности нейронов места. Рекалибровка некоторое время сохраняется, даже после того, как визуальные стимулы перестают вести себя странно. — Recalibration of path integration in hippocampal place cells. биомолекула: GPS в нашем мозге: Нобелевская премия по физиологии и медицине 2014.
• Физиология животных. Фрагментация сна у мышей снижает выработку гипокретина — нейропептида, способствующего поддержанию бодрости, а также регулирующего миелопоэз. Кроме того, из-за фрагментированного сна у животных развивались более крупные атеросклеротические бляшки. Это исследование дополняет наши знания о том, как сон влияет на иммунитет и здоровье. — Sleep modulates haematopoiesis and protects against atherosclerosis.
• Клеточная биология, рак. Некоторые опухолевые клетки ауксотрофны по холестерину — то есть, у них сломан путь синтеза этих молекул, и чтобы выживать, они должны получать холестерин извне. Как оказалось, путь синтеза холестерина может ломаться выгодным для опухолевых клеток образом — так, что в них накапливается промежуточный продукт синтеза, сквален. Сквален защищает клетки от ферроптоза и помогает им выживать в условиях окислительного стресса. Зато зная слабость таких опухолевых клеток — потребность в холестерине — можно будет успешно с ними бороться. — Squalene accumulation in cholesterol auxotrophic lymphomas prevents oxidative cell death.
• Биоинженерия. У мышей было показано, что при нехватке β-клеток, синтезирующих инсулин, эту функцию могут брать на себя другие клетки поджелудочной железы — α-клетки, синтезирующие глюкагон, и δ-клетки, синтезирующие соматостатин. Новое исследование показывает, что α- и γ-клетки поджелудочной железы человека, в норме не производящие инсулин, можно заставить это делать в ответ на появление глюкозы с помощью транскрипционных факторов PDX1 и MAFA. Такие клетки ученые пересадили мышам с диабетом, и это помогло вылечить животных. После перепрограммирования клетки продолжали производить инсулин и спустя шесть месяцев. — Diabetes relief in mice by glucose-sensing insulin-secreting human α-cells.
• Молекулярка. Синглетный кислород отличается от обычного расположением электронов на орбиталях, а также более высокой реакционной способностью. Было показано, что эти молекулы участвуют в важных реакциях у фотосинтезирующих растений, бактерий и грибов, но участвуют ли они как-то в жизни млекопитающих, известно не было. Теперь мы знаем, что синглетный кислород у млекопитающих использует как минимум фермент индоламин-2,3-диоксигеназа, чтобы превращать триптофан в сигнальную молекулу, снижающую давление крови. — Singlet molecular oxygen regulates vascular tone and blood pressure in inflammation.
• Нейробиология. Нейробиологи показали, что у мышей можно подавить страх, стимулировав тем или иным способом активность пути между верхними холмиками четверохолмия и медиодорсальным таламусом. Для этого можно использовать, например, оптогенетику, или же применяющийся в терапии посттравматических синдромов метод попеременной билатеральной сенсорной стимуляции. При этом пациенту демонстрируют визуальные стимулы то справа, то слева, или, например, включают звуки то с правой, то с левой стороны от него. Не то, чтобы стало полностью понятно, как именно такой метод терапии заставляет работать путь между верхними холмиками четверохолмия и медиодорсальным таламусом, но все-таки механизм его работы частично прояснился. — Neural circuits underlying a psychotherapeutic regimen for fear disorders.
• Нейробиология. Секвенировав единичные клетки микроглии из разных частей мозга мышей в здоровом состоянии, а также на разных стадиях развития нейродегенеративных заболеваний, ученые выделили группы клеток, специфичные для определенных регионов мозга, а также для определенных стадий развития болезни. Похожие кластеры удалось найти у микроглии здоровых людей, а также у пациентов с рассеянным склерозом. — Spatial and temporal heterogeneity of mouse and human microglia at single-cell resolution.
• Эволюция. Челюсти домового опоссума сохранили примитивные черты, и, как считается, во многом сходны с челюстями предка всех млекопитающих. Поэтому механизм жевания опоссума позволяет представить, как могли жевать первые млекопитающие, и что изменилось с тех пор. Качественное жевание пищи помогает лучше ее переварить и получить из нее много энергии, поэтому эволюция этого процесса была важна для успеха млекопитающих. — Rolling of the jaw is essential for mammalian chewing and tribosphenic molar function.
• Иммунология, генетика. Перестройки генов иммунных рецепторов делают иммунный репертуар каждого человека обширным и разнообразным. До сих пор было не совсем понятно, до какой степени иммунные репертуары разных людей могут быть сходными. Как оказалось, в значительной — например, среди троих исследованных людей у двоих оказалось между 1 и 6% общих клонотипов тяжелых цепей рецепторов B-клеток. Среди легких цепей процент общих для двух людей оказался еще выше — между 20 и 34 процентами. При этом у всех троих испытуемых доля общих легких цепей составила от 16 до 22%. Клонотип — это группа клеток с одинаковыми конфигурациями генов рецепторов, которые, однако, могут отличаться последовательностями из-за последующих соматических мутаций. — High frequency of shared clonotypes in human B cell receptor repertoires. биомолекула: Анализ индивидуальных репертуаров Т-клеточных рецепторов.

Science #363 (6428) + онлайны: канцерогены из бактерий, влияние белков деменции на гетерохроматин и борьба кроликов против вируса миксоматоза

• Микробиология. Бактерии с кластером генов pks в больших количествах встречаются в микрофлоре пациентов с колоректальным раком. Этот кластер генов кодирует молекулы класса колиактинов, которые, как оказалось, являются карциногенами. Колибактины ковалентно связываются с ДНК, а репарация этой модификации может приводить к появлению мутаций, в том числе, способствующих развитию рака. — Revealing a microbial carcinogen, The human gut bacterial genotoxin colibactin alkylates DNA.
• Структурка. β-амилоидные пептиды — фрагменты белка APP — при болезни Альцгеймера образуют в мозге пациента амилоидные бляшки. Разрезает APP на части трансмембранная протеаза γ-секретаза. Структурки комплекса γ-секретазы с фрагментом APP показывают, что определенные болезнетворные мутации каталитической субъединицы протеазы могут менять способ связывания субстрата. А от способа связывания субстрата зависит, какие именно пептиды образуются — более или менее амилоидогенные. — Pathology-linked protease caught in action, Recognition of the amyloid precursor protein by human γ-secretase.
• Нейробиология, молекулярка. У двух нейродегенеративных заболеваний — фронтотемпоральной деменции и амиотрофического бокового склероза — общие причины: экспансия повторов в 72 открытой рамке считывания на 9 хромосоме. Из-за этого в клетке накапливаются белки с повторами определенного дипептида, но почему они плохо влияют на состояние клеток, было неясно. Как показало исследование на мышиных моделях, белки, синтезируемые из-за экспансии повторов, нарушают структуру гетерохроматина. В конечном счете это приводит к гибели нейронов и нарушениям работы мозга. — Heterochromatin anomalies and double-stranded RNA accumulation underlie C9orf72 poly(PR) toxicity.
• Структурка. Для обработки некоторых пре-мРНК клетки разных типов могут использовать специфичные для них факторы сплайсинга. Поэтому не удивительно, что у разных видов организмов факторы сплайсинга тоже могут различаться. Например, дрожжевой сплайсинг немыслим без фактора Prp18, играющего важную роль в ходе лигирования экзонов. Но вот сплайсосомы человека используют для этой задачи фактор сплайсинга, специфичный для многоклеточных. — A human postcatalytic spliceosome structure reveals essential roles of metazoan factors for exon ligation.
• Структурка. Если рибосома застряла на дефектной мРНК, не находя правильного стоп-сигнала, ее спасают белок SmpB и большая циклическая РНК tmRNA. SmpB работает как детектор застрявших рибосом, а tmRNA служит площадкой, куда рибосома перескакивает с неправильной мРНК. Структурки комплекса всех троих проясняют неочевидные моменты этого процесса — как именно происходит распознавание застрявшей рибосомы и через какие стадии происходит перемещение рибосомы с одной РНК на другую. — How a circularized tmRNA moves through the ribosome.
• Структурка. В ходе транскрипции РНК-полимеразе приходится переползать через нуклеосомы. В этом ей могут помогать специальные факторы элонгации — Elf1 и Spt4/5. Новые структурки показывают, как эти факторы работают сообща, чтобы помочь РНК-полимеразе II пройти через препятствие. В частности, факторы меняют форму заднего конца элонгационного комплекса, а также влезают между ним и нуклеосомой, мешая им образовать прочные связи. — Structural insight into nucleosome transcription by RNA polymerase II with elongation factors.
• Иммунология, биоинженерия. B-клетки делятся на две группы — B1, распознающие антигены распространенных патогенов, а также собственные антигены организма, и B2, распознающие чужеродные антигены. Как оказалось, если научиться искусственно менять специфичность B-клеток, можно заставить их переключиться из класса B2 в класс B1. — BCR-dependent lineage plasticity in mature B cells.
• Структурка. Мембранный белок ABCB1 выбрасывает чужеродные молекулы из клетки, защищая ее от отравления, но и мешая направленной доставке лекарств. Чтобы научиться обходить ABCB1, важно хорошо понимать принципы его работы. Новые структурки этого белка в комплексе с ингибитором зосуквидаром или лекарством от рака таксолом показывают, что конформация домена ABCB1, расщепляющего АТФ, может немного меняться в зависимости от формы лиганда. При этом динамика расщепления АТФ может меняться, а этот процесс необходим для транслокации лиганда через мембрану. — Structural insight into substrate and inhibitor discrimination by human P-glycoprotein.
• Структурка. Натриевые каналы Na_v1.2 участвуют в формировании и распространении потенциала действия. У подобных каналов могут быть селективные ингибиторы, взаимодействующие со специфичными для этих каналов остатками аминокислот. Структурка канала Na_v1.2 в комплексе с селективным ингибитором μ-конотоксином KIIIA показывает пример того, как может быть устроено такое ингибирование, и как можно подходить к дизайну специфических ингибиторов. — Molecular basis for pore blockade of human Na⁺ channel Na_v1.2 by the μ-conotoxin KIIIA.
• Структурка. Другой натриевый канал, Na_v1.7, может служить мишенью для облегчения боли. В новой работе представлены его структурки в комплексах с токсинами, блокирующими канал или влияющими на его проницаемость. — Structures of human Na_v1.7 channel in complex with auxiliary subunits and animal toxins.
• Эволюция. В 50-х годах среди популяций кроликов Европы и Австралии начал распространяться смертельный вирус миксоматоза. Некоторые кролики, однако, не сдались под гнетом вирусов, но развили к нему устойчивость. Сравнив экзомы кроликов до и после эпидемии, ученые выяснили, как кролики приспосабливались противостоять вирусу. Обычно животные были обязаны устойчивостью к вирусу действием сразу нескольких генов, в основном связанных с работой иммунитета. В частности, селекция действовала на гены интерферона. — Parallel adaptation of rabbit populations to myxoma virus.