Nature #576 (7785) + онлайны: древнее окисление марганца, активные формы кислорода для успеха нематод и неожиданное отличие мыши от человека

• Генетика. В собранных на данный момент генетических данных есть, мягко говоря, небольшой перекос в сторону людей европейского происхождения. Проект GenomeAsia 100K призван внести больше разнообразия в базу генетических данных. Опубликованные на этой неделе данные включают геномы 1739 людей из 64 стран Азии, а в сопроводительной статье рассказывается о популяционной структуре, о вариантах, связанных с болезнями, и других интересных находках. — The GenomeAsia 100K Project enables genetic discoveries across Asia.
• Молекулярка. Нашлось еще одно отличие человека от мыши — одной из самых популярных экспериментальных моделей для исследования млекопитающих. В сперматозоидах человека, в отличие от мышиных, как оказалось, вообще не экспрессируется CTCF и нет топологически ассоциированных доменов хроматина. Они постепенно начинают формироваться только после оплодотворения. При нокдауне CTCF формирование топологически ассоциированных доменов у эмбрионов почти не шло. — Key role for CTCF in establishing chromatin structure in human embryos. биомолекула: Организовать геном: запутанная история гипотез и экспериментов, Новый взгляд на геном: не просто цепочка генов, а трехмерная сеть, интегрирующая функциональные домены ядра.
• Клеточная биология. В определенный момент развития у некоторых нематод ненадолго повышается содержание активных форм кислорода. Интересно, что потом у этих нематод формируется повышенная устойчивость к стрессу, лучше поддерживается окислительно-восстановительный гомеостаз, а еще эти удачливые особи живут дольше. Как показали эксперименты, все эти благоприятные эффекты были связаны со снижением содержания гистона H3K4me3 в ходе развития нематод, и снижение содержания этого гистона было вызвано именно активными формами кислорода. На клетках HeLa тоже удалось показать, что содержание гистона H3K4me3 зависит от содержания активных форм кислорода, и что снижение количества этого гистона повышает устойчивость клеток к стрессу. — Developmental ROS individualizes organismal stress resistance and lifespan.
• Молекулярка. Интенсивность нейродегенеративных процессов при болезни Паркинсона коррелирует с количествами телец Леви — скоплений белка α-синуклеина, утратившего стабильную структуру. Склонность α-синуклеина к агрегации зависит от многих факторов, в том числе, от взаимодействий с шаперонами. В новой работе описывается, как эти взаимодействия происходят. Шесть исследованных шаперонов, очень различных по структуре, взаимодействовали с одним и тем же мотивом α-синуклеина, и за счет этого мешали молекулам белка слипаться. — Regulation of α-synuclein by chaperones in mammalian cells.
• Клеточная биология. Самые распространенные нарушения метаболизма — ожирение и диабет второго типа — возникают на фоне устойчивости к инсулину. А устойчивость к инсулину, в свою очередь, развивается непростыми путями, которым посвящен обзор в новом выпуске Nature. Начинается все с нарушения функций белой жировой ткани, а вот чтобы устойчивость стала хронической, должны подключиться регуляторные пути, запускающие воспаление. — The integrative biology of type 2 diabetes.
• Микробиология. В современных фотосистемах в состав водоокисляющего комплекса входят ионы марганца в степенях окисления от +3 до +5. Подобный комплекс, вероятно, должен был присутствовать и в древних фотосистемах, благодаря которым в атмосфере Земли накопилось так много кислорода. Однако до этого глобального накопления кислорода, как казалось раньше, было мало возможностей для образования окисленного марганца. Однако теперь обнаружились микроорганизмы, которые под действием света могут окислять марганец в анаэробной среде и без участия фотосинтетических реакционных центров, на которых накапливался бы высокий потенциал. Вероятно, подобным процессам мы и обязаны появлением оксигенного фотосинтеза. — Light-driven anaerobic microbial oxidation of manganese.
• Физиология растений. Предыдущие исследования показали, что развитием корневой меристемы растений управляет пептидный гормон RGF1. Были найдены и его 5 рецепторов, но вот что происходит после активации рецепторов RGF1, становится понятно только теперь. Как оказалось, сигнал через RGF1 доходит до транскрипционного фактора RITF1, который занимается распределением активных форм кислорода в зонах развития корня. А от активных форм кислорода зависит стабильность белка PLETHORA2, регулятора стволовых клеток корня. — RGF1 controls root meristem size through ROS signalling.
• Рак. Эмбриональная опухоль с многослойными розетками (ЭОМР) — очень опасный тип рака, который, как следует из названия, развивается еще в ходе эмбрионального развития. Новое исследование показало, что механизм развития этого рака достаточно необычен. У ЭОМР встречается мало единичных мутаций, зато нестабильность генома в целом повышена за счет большого распространения R-петель. R-петля — это ДНК-РНК гибрид, в котором часть комплементарной цепи ДНК вытесняется РНК из двойной спирали. Этот тип хромосомной нестабильности может возникать из-за нарушения функции DICER1, мутации в гене которого как раз часто встречались в ЭОМР. — The molecular landscape of ETMR at diagnosis and relapse.
• Нейробиология. Во многих частях коры мозга можно обнаружить нейроны, которые кодируют одно определенное свойство среды, относящееся к функциям региона мозга, где этот нейрон находится (например, нейроны, распознающие определенную ориентацию зрительного стимула с зрительной коре). Во фронтальной коре, однако, нейроны кодируют сразу много сенсорных, моторных и других переменных. Эта смесь выглядит такой разнородной, что некоторые исследователи не считают возможным увидеть в ней закономерности на уровне отдельных клеток, а только на уровне популяций нейронов. Но вот авторам новой работы удалось выделить среди нейронов орбитофронтальной коры крыс кластеры, соответствующие определенной категории ответа на переменную, важную для принятия решения в определенной задаче. — Frontal cortex neuron types categorically encode single decision variables.
• Клеточная биология. Т-клетки с химерными антигенными рецепторами (CAR) помогают некоторым пациентам бороться с развитием рака. Проблема с этими клетками заключается в их истощении со временем — они начинают работать не так эффективно, поскольку привыкают к определенному уровню сигнала, и для их активации требуется все более сильный сигнал. Авторы новой работы описали некоторые свойства истощенных Т-клеток, а также разработали метод, который помогает бороться с истощением лимфоцитов. У истощенных Т-клеток была нарушена выработка интерлейкина-2, были гиперэкспрессированы транскрипционные факторы bZIP и IRF, ответственные за нарушение функций клеток при истощении, а также была повышена доступность хроматина для взаимодействия с транскрипционными факторами, имеющими мотив AP-1. С помощью экспрессии транскрипционного фактора c-Jun, обладающего таким мотивом, авторам удалось усилить активность CAR-клеток, снизить их терминальную дифференцировку и повысить эффективность борьбы с опухолями на примере 5 разных мышиных моделей рака. — c-Jun overexpression in CAR T cells induces exhaustion resistance. биомолекула: Способны ли CAR-Т-клетки уничтожить опухоль?

Science #366 (6470) + онлайны: устойчивость к фрагментации леса, специфичность микроРНК и полезные антигены для борьбы с ВИЧ

• Структурка. Мембранные белки семейства CNIHs участвуют в экспорте белков из ЭПР, а также регулируют сборку и активность рецепторов AMPA-рецепторов глутамата. Алгоритмическими методами этим белкам предсказывали трехспиральную структуру, но структуры, полученные методом крио-электронной микроскопии, с предсказаниями не совпали. По крайней мере в комплексе с рецептором AMPAR исследованный CNIHs белок образовывал четыре трансмембранные спирали. — Folding unpredicted, Structures of the AMPA receptor in complex with its auxiliary subunit cornichon.
• Экология. Фрагментация лесов осложняет жизнь животных и растений, снижает разнообразие видов и приводит к другим экологическим проблемам. Интересно здесь то, что фрагментация по-разному влияет на разные виды и разные локации, и экологи до сих пор не разобрались до конца в причинах этих различий. Одна из причин выявлена в новом исследовании — как оказалось, сообщества, населяющие такие участки, где раньше уже происходила фрагментация (например, из-за пожаров или ураганов), впоследствии более устойчивы к ней, независимо от ее причин. И наоборот, если фрагментация леса в обозримом прошлом не происходила на каком-то участке, его обитатели будут к ней особенно чувствительны. — Lasting signature of forest fragmentation, Extinction filters mediate the global effects of habitat fragmentation on animals.
• Биоинженерия, иммунология. Чтобы создать действительно эффективную вакцину от ВИЧ, нужно, чтобы она стимулировала выработку антител широкого спектра действия (иначе с быстро меняющимися вирусами не справиться). Проблема состоит в том, что антитела широкого спектра действия — это достаточно редкие и необычные антитела, и добиться их наработки сложно. Но авторы двух новых работ добились большого прогресса в этом направлении — с помощью модифицированных белков оболочки ВИЧ им удалось вовлечь редкие B-клетки, продуцирующие предшественники антител широкого спектра действия, в иммунный ответ. Эксперименты показали хорошие результаты на мышах и макаках. — Ushering along B cells to neutralize HIV, Targeted selection of HIV-specific antibody mutations by engineering B cell maturation, A generalized HIV vaccine design strategy for priming of broadly neutralizing antibody responses.
• Биоинженерия. Американские ученые разработали конвейер ферментов для синтеза ислатравира — потенциального лекарства от ВИЧ. Благодаря тому, что ферменты подхватывают продукты друг друга, можно избежать стадий очистки промежуточных продуктов, и синтез получается эффективным. — Biocatalytic cascades go viral, Design of an in vitro biocatalytic cascade for the manufacture of islatravir.
• Рак. Развитию злокачественности у взрослых часто предшествует долгая клональная экспансия мутантных клеток, которые еще не стали раковыми, но становятся все больше к этому расположены. Однако у детских опухолей может быть недостаточно времени на такой путь развития, поэтому неизвестно, развиваются ли они по сходным механизмам. Новое исследование на примере опухолей Вильмса — детского рака почек — показало, что по-крайней мере иногда рак у детей тоже формируется путем длительного размножения клонов мутантных клеток. Примечательно, что такую экспансию можно проследить до этапа расхождения зачатков почек — то есть, до достаточно раннего этапа эмбрионального развития. — Embryonal precursors of Wilms tumor.
• Нейробиология. В сетчатке крыс ранее были найдены клетки ipRGCs, реагирующие на свет, но не на другие характеристики изображения. Они участвуют в организации циркадных ритмов, модуляции настроения, а также аккомодации зрачка. А новое исследование обнаружило такие клетки у людей и выделило среди них три группы, отличающиеся по чувствительности и запускаемому ответу. — Functional diversity of human intrinsically photosensitive retinal ganglion cells.
• Клеточная биология. Даже если в клетке постоянно идет эндоцитоз, объем эндоцитозных путей остается постоянным. Новое исследования проясняет, как поддерживается такая стабильность. Как оказалось, эндоцитозные вакуоли реагируют на натрий, поглощенный из внутренней среды. Через каналы они начинают выпускать ионы хлора, за которыми следует вода. Форма мембраны клетки искажается, и это начинает привлекать специальные белки, реагирующие на кривизну мембраны. Эти белки, в свою очередь, стабилизируют микротрубочки и способствуют их элонгации, что важно для всех возможных исходов — перестройки вакуоли, удаления рецепторов или полного разрушения органеллы. — Lipid-gated monovalent ion fluxes regulate endocytic traffic and support immune surveillance.
• Клеточная биология. Американские ученые представили метод «ядерного хэширования», благодаря которому можно одновременно наблюдать за многими пертрубациями транскрипции на уровне единичных клеток. — Massively multiplex chemical transcriptomics at single cell resolution.
• Генетика. Микро-РНК в комплексе с белками Argonaute распознают мРНК и подавляют активность соответствующего гена. До сих пор, однако, не было хорошо известно, насколько точно такие короткие РНК распознают РНК-мишени. Авторы нового исследования провели практически исчерпывающий скрининг всех возможных последовательностей РНК длиной до 12 нуклеотидов, чтобы найти неканонические сайты связывания для разных микроРНК, связанных с Argonaute, и найти закономерности распознавания мишени этим комплексом. — The biochemical basis of microRNA targeting efficacy.