Генетика

Гены меланогенеза

Пигментация кожи защищает ДНК клеток от повреждения лучами солнца, а нарушения меланогенеза, в свою очередь, связаны с заболеваниями. Известно, что выработка меланина в коже и волосах различается в разных популяциях. Исследователи из США использовали проточную цитометрию и светорассеивающие свойства меланина для идентификации генов, важных для меланогенеза в клетках кожи человека. Авторы провели полногеномный скрининг CRISPR-Cas9 и выявили 169 генов, потеря которых была связана со снижением светорассеяния и, следовательно, с уменьшением меланина. Многие из этих генов связаны с пигментацией кожи у людей. — A genome-wide genetic screen uncovers determinants of human pigmentation.

Эпигенетика

Метилирование ДНК и продолжительность жизни

Млекопитающие сильно различаются по продолжительности жизни. Это несоответствие закодировано в геномах каждого вида. Поскольку млекопитающие имеют примерно одинаковые гены, различия в том, как эти гены регулируются, должны быть важны для определения времени старения.

Метилирование ДНК — модификация молекулы ДНК, которая заключается в присоединении метильной группы к цитозину. Так размещается эпигенетическая метка, которая регулирует экспрессию генов. Исследователь из США Хагани и его команда оценили уровни метилирования в высококонсервативных последовательностях ДНК, изучив около 15 000 образцов 348 видов млекопитающих. Построенные на этих данных филогенетические деревья предполагают, что расхождение профилей метилирования ДНК точно отражает генетическую эволюцию. Виды с более длительной максимальной продолжительностью жизни развили более аккуратные паттерны метилирования в геноме, характеризующиеся уникальными пиками и впадинами метилирования. Паттерны метилирования, связанные с максимальной продолжительностью жизни, обычно отличаются от тех, которые связаны с возрастом или внешними воздействиями, влияющими на риск смертности у мышей. Эти данные ценны в таких сферах, как эволюционная биология и исследования долголетия. — DNA methylation networks underlying mammalian traits, «Биомолекула»: «Эпигеном: параллельная реальность внутри клетки».

Клеточная биология

Как связаны воспаление и когнитивные нарушения?

Путь cGAS-STING — компонент врожденной иммунной системы, который обнаруживает цитозольную ДНК и в ответ запускает экспрессию генов воспалительного ответа, что может привести к старению или к активации защитных механизмов. Блокада белка стимулятора генов интерферона (STING) подавляет воспалительные фенотипы стареющих клеток и тканей человека, ослабляет связанное со старением воспаление во многих периферических органах и головном мозге у мышей и приводит к улучшению функции тканей.

Сосредоточив внимание на старении мозга, команда ученых из Швейцарии, Германии и Нидерландов обнаружила, что активация STING вызывает реактивные состояния транскрипции в клетках микроглии, нейродегенерацию и снижение когнитивных функций. Цитозольная ДНК из возмущенных митохондрий вызывает активность фермента цикло-ГМФ-АМФ-синтазы (cGAS) в старой микроглии, определяя механизм, с помощью которого передача сигналов cGAS-STING способствует старению мозга. Секвенирование РНК одиночных ядер (snRNA-seq) клеток микроглии и гиппокампа мыши с активной cGAS демонстрирует следующее: вовлечения cGAS в клетки микроглии достаточно для направления связанных со старением состояний транскрипции, которые ведут к воспалению, нейротоксичности и нарушению памяти.

Результаты исследований показывают, что путь cGAS-STING — движущая сила связанного возрастного воспаления в периферических органах и головном мозге. Блокирование передачи сигналов cGAS-STING может быть потенциальной стратегией для остановки нейродегенеративных процессов в пожилом возрасте. — cGAS–STING drives ageing-related inflammation and neurodegeneration, «Биомолекула»: «Зачем клетки стареют».

Микробиология

Синергия и адаптация к кислороду — для разработки пробиотиков нового поколения

Микробиота кишечника человека интересна как фактор, который может способствовать здоровью или развитию заболеваний. Понимание того, как кишечные бактерии объединяют силы для сосуществования и производства полезных молекул, имеет решающее значение для дизайна пробиотиков. Разработка пробиотиков нового поколения предполагает управление кишечной микрофлорой для улучшения здоровья человека. Однако ключевые кандидаты для пробиотиков следующего поколения — облигатные анаэробы, которые могут потребовать совместного пребывания с другими бактериями для оптимального роста.

Faecalibacterium prausnitzii — широко распространенная и многочисленная кишечная бактерия человека, которая пока еще не используется как пробиотик. Исследователи из Швеции провели совместную изоляцию F. prausnitzii с сульфаредуцирующей бактерией Desulfovibrio piger и осуществили их перекрестное кормление для роста и производства бутирата (масляной кислоты). Чтобы создать пробиотический состав нового поколения, они адаптировали F. prausnitzii к воздействию кислорода и продемонстрировали, что симбиотический продукт переносится мышами и людьми и обнаруживается в кишечнике у некоторых участников клинического исследования. Разработанная технология производства пробиотиков нового поколения, основанная на адаптации облигатно-анаэробных бактерий к воздействию кислорода без снижения их потенциальных полезных свойств, может быть использована для разработки других облигатно-анаэробных пробиотических штаммов. — Synergy and oxygen adaptation for development of next-generation probiotics, «Биомолекула»: «Микробиом кишечника: мир внутри нас».

Онкология

Воздействуя на ЭМП, боремся с раком

Эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП) — процесс, при котором эпителиальные клетки теряют свою полярность и межклеточную адгезию и приобретают новые свойства, становясь мезенхимальными стволовыми клетками. ЭМП происходит при эмбриональном развитии, заживлении ран, а также при патологических процессах — например, при фиброзе и опухолевой прогрессии. ЭМП регулирует инициацию опухоли, ее прогрессирование, метастазирование и резистентность к противоопухолевой терапии.

Хотя был достигнут большой прогресс в понимании роли ЭМП и его регулирующих механизмов при раке, не было найдено терапевтической стратегии для фармакологического воздействия на ЭМП. Исследователи из Бельгии и Франции обнаружили, что белок нетрин-1 активируется в первичной мышиной модели плоскоклеточной карциномы кожи, проявляющей спонтанный ЭМП. Фармакологическое ингибирование нетрина-1 путем введения моноклонального антитела NP137, блокирующего нетрин-1, уменьшало долю опухолевых клеток, претерпевающих ЭМП, снижало метастазирование и повышало чувствительность раковых клеток к химиотерапии. Секвенирование РНК одиночных клеток (scRNA-seq) выявило наличие различных состояний ЭМП. Введение NP137 предотвращало прогрессирование раковых клеток в сторону позднего состояния ЭМП и устойчивых состояний опухолевого эпителия. Нокдаун shRNA нетрина-1 и его рецептора UNC5B в опухолевых клетках ингибировал ЭМП in vitro и регулировал механизм, который способствует эпителиальному состоянию опухоли и ограничивает ЭМП.

Чтобы оценить актуальность этих результатов для рака человека, исследователи лечили мышей, которым трансплантировали линию раковых клеток человека. Эти клетки подвергаются ЭМП при помощи NP137 после введения трансформирующего ростового фактора TGFβ1. Ингибирование нетрина-1 снижало ЭМП в трансплантированных опухолевых клетках. Результаты вышеописанных научных изысканий определяют фармакологическую стратегию для воздействия на ЭМП при раке, открывая новые возможности для противораковой терапии. — Pharmacological targeting of netrin-1 inhibits EMT in cancer.

Воздействуя на ЭМП, боремся с раком (еще раз)

Ученые из Франции, Бельгии и Испании описали повышенную регуляцию нетрина-1 в карциномах эндометрия человека (КЭ) и продемонстрировали, что блокада нетрина-1 с использованием антитела против нетрина-1 (NP137) эффективна в снижении прогрессирования опухоли в мышиной модели КЭ. Они провели клиническое исследование эффективности NP137. Чтобы оценить механизм действия NP137, был выполнен количественный анализ экспрессии генов опухоли мыши. Помимо индукции гибели клеток, исследователи наблюдали, что NP137 ингибирует эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП) раковых клеток. Выполняя пространственную транскриптомику, секвенирование тотальной РНК (bulk RNA-seq) и РНК отдельных клеток (scRNA-seq), они отметили снижение ЭМП опухоли. Это было связано с изменением иммунного инфильтрата и усилением взаимодействия раковых клеток с микроокружением опухоли. Результаты работы исследователей позволяют заключить, что блокада нетрина-1 — потенциальная клиническая стратегия, запускающая как уменьшение объема опухоли, так и ингибирование ЭМП, что потенциально снижает устойчивость к стандартным методам лечения. — Netrin-1 blockade inhibits tumour growth and EMT features in endometrial cancer.

Генная инженерия

Бактерия для поиска раковой ДНК

Методами синтетической биологии удалось разработать сложные клеточные биосенсоры для обнаружения болезней человека и реагирования на них. Однако еще не созданы биосенсоры для обнаружения специфических последовательностей и мутаций внеклеточной ДНК. Ранее были выведены бактерии, способные выявлять заболевания, реагируя на определенные метаболиты или патогены. Недавно исследователи разработали вид бактерий для обнаружения специфических мутаций в ДНК человека.

Бактерия Acinetobacter baylyi обычно непатогенна и способна поглощать ДНК путем горизонтального переноса генов. Авторы воспользовались этим свойством, смоделировав бактерию так, чтобы она становилась устойчивой к определенному лекарству только после поглощения ДНК с мутацией, связанной с раком — причем в конкретном онкогене, а не в его аналоге дикого типа. Бактерия обнаруживала свою мишень как в культуре, так и у мышей с опухолями с соответствующей мутацией после того, как бактерия была доставлена в организм с помощью ректальной клизмы. — Engineered bacteria detect tumor DNA, «Биомолекула»: «12 методов в картинках: генная инженерия. Часть I, историческая», «12 методов в картинках: генная инженерия. Часть II: инструменты и техники».

Эволюция человека

Климат и эволюция человека

Большая часть того, что мы знаем об эволюции гоминидов, получена из ископаемых останков. Эти окаменелости происходят из мира, сформированного климатом и экологической динамикой, похожими на современные. Используя модели климата для оценки окружающей среды в прошлом и модели пространственного распределения для прогнозирования появления видов, два исследования смогли раскрыть детали эволюции гоминидов, которые не могут быть обнаружены в одних лишь ископаемых.

Приняв во внимание перекрытие мест обитания неандертальцев и денисовцев, исследователь Руан и его коллеги обнаружили закономерности скрещивания между ними, которые коррелируют с изменением климата и окружающей среды в Евразии. Другой биолог, Маргари и др., идентифицировали ранее неизвестную, вызванную климатом депопуляцию гоминидов в южной Европе в раннем плейстоцене. — Climate shifts orchestrated hominin interbreeding events across Eurasia, Extreme glacial cooling likely led to hominin depopulation of Europe in the Early Pleistocene.

Изменение климата

Африканский Рог не вписался в климатические модели

Согласно прогнозам, антропогенное изменение климата серьезно повлияет на глобальный гидрологический цикл, особенно в тропических регионах, где экономика, основанная на сельском хозяйстве, зависит от муссонных дождей. В последние десятилетия район Африканского Рога (полуостров Сомали) подвергается все более частым засухам. Это контрастирует с климатическими моделями, прогнозирующими увеличение количества осадков с повышением температуры.

Ученые использовали органические геохимические данные о климате из отложений озера Чала (Кения и Танзания), чтобы исследовать стабильность связи между гидроклиматом и температурой за последние 75 000 лет. Они попытались охватить широкий диапазон температур, чтобы проверить парадигму антропогенного изменения климата dry gets drier, wet gets wetter («сухое становится суше, влажное становится еще влажнее»).

Положительная зависимость между влажностью и температурой в восточной части Африки во время более прохладного последнего ледникового периода сменилась отрицательной примерно в начале голоцена, 11 700  лет назад. Тогда концентрация углекислого газа в атмосфере превысила 250 частей на миллион, а среднегодовая температура приблизилась к современной.

В то время баланс между муссонными осадками и континентальным испарением достиг переломного момента, когда положительное влияние температуры на испарение стало больше, чем ее положительное влияние на осадки. Результаты исследований показывают, что при продолжающемся антропогенном изменении климата Африканский Рог, вероятно, будет подвергаться дальнейшему высыханию, поэтому необходимо улучшать моделирование как динамических, так и термодинамических процессов в тропическом гидрологическом цикле. — Reversed Holocene temperature–moisture relationship in the Horn of Africa.