Nature #592 (7854) + онлайны: искусственный интеллект для клинических испытаний, деградация циклинов и прозрачность хрусталика

• Цитология, зрение. Фосфолипазы семейства PLAAT — вот благодаря чему, как оказалось, достигается прозрачность основного вещества хрусталика. Именно они участвуют в деградации внутри митохондрий эндоплазматического ретикулума, лизосом Этих клеток. Наоборот, наличие этих органелл нарушает прозрачность и может привести к катаракте. Полученные результаты дают понимание того, как в процессе эволюции живые организмы приобрели прозрачный хрусталик, а также понимание эволюции в целом. — Organelle degradation in the lens by PLAAT phospholipases, Lipid dismantling of lens organelles for clear vision, «Биомолекула»: «Разные глаза — разные возможности».
• Молекулярка. Белки циклины — ключевые компоненты в контроле клеточного цикла эукариот. В целых трех статьях этого выпуска рассказывается о деградации циклинов (а именно, циклинов D1, D2 и D3). Когда клетка делится, циклины D-типа связываются и активируют циклин-зависимую киназу 4 (CDK4) и циклин-зависимую киназу 6 (CDK6). Весь этот комплекс, который теперь называется циклин—CDK4/6 киназы, способен добавлять фосфорилировать белки-супрессоры опухоли RB1, RBL1 и RBL2, что, следовательно, и стимулирует деление клеток. Но если эти циклиновые D—CDK4/6 киназы неконтролируемо активируются, то это может стать началом развития многих онкологических заболеваний. В лечении этих заболеваний используются ингибиторы CDK4/6 киназ, и они хорошо себя показали, в том числе в лечении рака груди. Теперь же становится ясно, как деградируют циклины D-типа — в нем, помимо множества молекулярных деталей, участвует белок AMBRA1, который, как показано в исследованиях, может действовать как белок-супрессор опухоли. Важно, что помимо множества лабораторных экспериментов, были проверены и данные геномов опухолей человека, и показано, что в них ген AMBRA1 несет множество мутаций по сравнению с генами здоровых тканей. Все эти исследования дают возможность для лучшего понимания работы циклинов D-типа, ингибиторов CDK4/6 киназ и поиска более эффективных лекарств. — The path to destruction for D-type cyclin proteins, CRL4^AMBRA1 is a master regulator of D-type cyclins, The AMBRA1 E3 ligase adaptor regulates the stability of cyclin D, AMBRA1 regulates cyclin D to guard S-phase entry and genomic integrity.
• Медицина, ИИ. Клинические испытания позволяют проверить, как минимум, безопасность и эффективность новых лекарств, которые хотят вывести на рынок. Но набрать необходимое число людей, которые будут участвовать в них и будут подходить под необходимые критерии, почти всегда проблематично и времязатратно. Представленная программа Trial Pathfinder позволяет проводить симуляцию клинических испытаний, используя данные пациентов с различными онкологическими заболеваниями. Для примера, в статье провели симуляцию исследований прогрессирующего немелкоклеточного рака легких. Авторы использовали информацию из общенациональной базы данных электронных медицинских карт, в которой было 61 094 пациента с этим заболеванием. Интересно, что когда авторы ослабили некоторые из ограничительных критериев, то число потенциальных пациентов возросло более чем в два раза, а коэффициент риска общей выживаемости снизился в среднем на 0,05. То есть немало пациентов могли бы потенциально получить пользу от лечения, но, если смотреть по самым строгим стандартно используемым критериям, лечения вообще не получили бы. — AI uses patient data to optimize selection of eligibility criteria for clinical trials, Evaluating eligibility criteria of oncology trials using real-world data and AI, «Биомолекула»: «Ты не пройдешь: в поисках идеальной системы для доклинического тестирования противоопухолевых препаратов».

Science #372 (6539) + онлайны: эволюция коронавируса, секвенирование ДНК из пещерных отложений и микробиом животных, полный неизвестных бактерий

• COVID-19, эволюция. Секвенирование 1313 изолятов коронавируса, которые были получены у пациентов больниц в Великобритании, позволило прояснить картину того, как вирус мутирует внутри отдельных людей и как передается между ними. По результатам такого исследования оказалось, что в большинстве образцов было 1-2 новых варианта, и лишь немногочисленные несли большее число. При передаче от одного человека к другому вирусы «проходят» так называемое «бутылочное горлышко»; в результате их разнообразие очень резко уменьшалось — преодолевали это от 1 до 8 варианта. А усиливающие передачу и/или возможность «спрятаться» от иммунитета варианты SARS-CoV-2, вероятно, возникают нечасто, но могут быстро распространяться при успешной передаче. — SARS-CoV-2 within-host diversity and transmission, «Биомолекула»: «Откуда появились человеческие коронавирусы?».
• COVID-19, эпидемиология. В Бразилии остается довольно непростая ситуация с распространением COVID-19. Ученые проанализировали ежедневные данные о зарегистрированных случаях заболеваний и смертях, чтобы понять, измерить и сравнить пространственно-временную картину распространения по регионам страны. В целом, они подытоживают, что отсутствие быстрых, скоординированных действий и является причиной тяжелой ситуации в Бразилии. — Spatiotemporal pattern of COVID-19 spread in Brazil.
• COVID-19, генетика. Штамм коронавируса P.1, который возник в Бразилии, приобрел 17 мутаций, в том числе три мутации в S-белке (K417T, E484K и N501Y), которые повышают его связываемость с рецептором ACE2 у человека. В этом исследовании получилось выяснить, что, согласно молекулярным часам, появился P.1 примерно в середине ноября 2020 года, а до этого он эволюционировал от «дикого типа» быстрее ожидаемого. Модель, предложенная авторами и использующая данные геномов и смертности, показывает, что штамм P.1 может быть в 1,7–2,4 раза более трансмиссивным, чем предшествующий ему штамм. К тому же, тот предыдущий штамм (не P.1) обеспечивает от 54% до 79% иммунной защиты от штамма P.1. — Genomics and epidemiology of the P.1 SARS-CoV-2 lineage in Manaus, Brazil.
• Микробиология, генетика. Микробиом кишечника может таить немало тайн! Секвенирование фекалий 184 диких животных показало, что 75% собранных геномов бактерий были ранее неизвестны. При этом изучали животных по всему древу жизни: и рыб, и птиц, и млекопитающих, и по четырем континентам. Кроме того, что авторы создали каталог полученных метагеномов и пополнили наши знания относительно них, они адаптировали пайплайн для сборки и анализа таких данных. — The gut microbiomes of 180 species, Diversity and functional landscapes in the microbiota of animals in the wild, «Биомолекула»: «Микробиом кишечника: мир внутри нас».
• Экология, растения. Из-за того, что активность пожаров в бореальных лесах Северного полушария возрастает, в атмосферу высвобождается углерод: как из почвы, так и из сгорающей биомассы. Потенциально это может влиять на климат. Но, к счастью, не все так грустно. В этом исследовании отследили влияние лесных пожаров бореальных лесов Алсяки на углеродный баланс, учитывая ведущуюся деятельность по лесовосстановлению. Как оказалось, после пожара видовой состав на большинстве исследуемых участков менялся от ели черной до смеси хвойных и широколиственных пород деревьев. Древостои, перешедшие к лиственному доминированию, накапливали в пять раз больше почвенного углерода, чем древостои, вернувшиеся к доминированию ели черной. Таким образом, лиственные деревья «компенсировали» ранее понесенные потери от сжигания почвенного углерода. А это, в свою очередь, может быть показателем потенциального смягчения эффекта обратной связи бореальных лесных пожаров с потеплением климата. — Carbon loss from boreal forest wildfires offset by increased dominance of deciduous trees.
• Палеонтология, динозавры. Оценка численности вида — обычная практика для существующих видов. Она позволяет понять и проанализировать, например, экологию вида, его эволюцию, популяционную структуру, выявить уровень угрозы для него. А вот оценить численность видов, к тому же давно вымерших, — задача совсем нетривиальная. Тем не менее, и она решаема — можно принять во внимание взаимосвязь, установленную между размером тела и плотностью популяции у существующих видов. Именно такой подход использовался в работе команды американских исследователей. Они смогли оценить плотность популяции, географическую распространенность, общую биомассу и число особей для знакомого многим тираннозавра рекса Tyrannosaurus rex. Спойлер: единовременно на нашей планете находились около 20 тысяч особей. А за все время жизни вида, бродило по Земле примерно 2,5 миллиарда особей. — Absolute abundance and preservation rate of Tyrannosaurus rex.
• Молекулярка. То, как микроорганизмы способны приспосабливаться к новым субстратам для питания, изучается уже очень давно, но все равно остаются неизведанные области. В новом исследовании подробно описали то, как дрожжи Saccharomyces cerevisiae могут переключаться с усвоения глюкозы на галактозу, благодаря транскрипционному фактору Gal4p. — Decoupling transcription factor expression and activity enables dimmer switch gene regulation.
• Экология, метагеномика. На морской фитопланктон возложена большая роль — им выполняется практически половина фотосинтетической деятельности на нашей планете. Но при этом способность поглощать углерод зависит от наличия важных питательных веществ (среди них азот, фосфор, железо), географическое распределение которых, и, соответственно, влияние на успешность фотосинтеза, были плохо изучены. Чтобы хотя бы частично приблизиться к пониманию, ученые создали карту распределения питательных веществ для морской цианобактерии Prochlorococcus. Они отсеквенировали метагеномы этой цианобактерии, взятые из различных точек океанов земного шара в рамках программы The Global Ocean Ship-based Hydrographic Investigations Program (Bio-GO-SHIP), и изучили изменения в частотах генов, необходимых в ассимиляции азота, фосфора и железа. Цианобактерия Prochlorococcus — наиболее распространенный фотосинтезирующий организм в морях низких широт, а потому может быть использована как маркер для мониторинга изменений концентрации питательных веществ. — Metagenomic analysis reveals global-scale patterns of ocean nutrient limitation, Diagnosing nutritional stress in the oceans.
• Структурка. Главная мишень препаратов против ожирения — рецептор меланокортина 4 (MC4R). Именно эти рецепторы играют важную роль в пищевом поведении, регуляции метаболизма и контроля массы тела. В новой работе представили крио-ЭМ структуру MC4R-G₅, сигнального комплекса человека, связанного с агонистом сетмеланотидом, циклическим пептидом, недавно одобренным для лечения ожирения. — Structure reveals the activation mechanism of the MC4 receptor to initiate satiation signaling.
• Палеонтология, антропология. Очередные вести с полей палеогеномики — удалось разработать новые подходы для выделения и секвенирования древней ядерной ДНК из пещерных отложений, возраст которых оценивается примерно между 200 000 и 50 000 лет назад. Как пишут авторы исследования, этот новый метод позволит получать информацию о популяционной истории древних гоминид (кстати, добавим, что и вообще для всех живых организмов), используя всего лишь пещерные отложения. Например, в этой работе получилось определить, что примерно 100 000 лет назад произошла большая смена населения на севере Испании. — Unearthing Neanderthal population history using nuclear and mitochondrial DNA from cave sediments, «Биомолекула»: «Древняя ДНК: привет из прошлого».