Современный ученый, занимающийся исследованиями в естественнонаучной или медицинской областях и желающий быть в курсе происходящих в научном сообществе событий, еженедельно (а то и чаще) получает новостные рассылки из различных журналов. И практически ни одна такая подборка не обходится без сообщений на тему резистентности бактерий, грибов, простейших и вирусов к соответствующим лекарствам. Зарубежные научные, научно-популярные и даже обычные СМИ более чем часто говорят о вновь возникающей устойчивости каких-либо штаммов к антибиотикам и о путях решения этой проблемы. Даже неискушенный читатель не может не заметить обилия подобной информации, нарастающей с годами паники и всё более масштабно развертывающейся программы контрдействий.

Отличная статья Джулиана и Дороти Дейвис про историю устойчивости к антибиотикам: «Происхождение и эволюция антибиотикорезистентности» (англ.) [1].

В отличие от многих мировых проблем, вопрос возникающей устойчивости микроорганизмов к антибиотикам затрагивает любого человека любого возраста в любой стране. Шансы, что из-за их неправильного использования чувствительные штаммы станут устойчивыми, а (при определенных условиях) непатогенные — патогенными, равновелики для всех. Из множества бактерий, населяющих нашу планету, некоторые могут распространяться и вызывать заболевания исключительно в жарком климате, в странах с определенным уровнем гигиены. Но есть и другие, которые существуют повсеместно, не ведая границ: не стоит забывать, например, о патогенных штаммах «мирных», обычных для нашего микробиома Escherichia coli или Klebsiella pneumoniae.

Быстрая выработка антибиотикорезистентности — глобальная проблема, и небольшими спорадически возникающими инициативами ее решить не получится. Необходимы скоординированные действия всех государств. Ситуация с устойчивостью не только к единичным, но уже и ко множеству антибиотиков усугубилась до такой степени, что ее решили обсудить на ежегодной сессии Генеральной ассамблеи ООН, состоявшейся в сентябре этого года в Нью-Йорке. Важно отметить, что вопросы здравоохранения включали в повестку сессий лишь трижды — когда обсуждали ВИЧ, незаразные болезни и лихорадку Эбола. Теперь в список добавилась и резистентность микроорганизмов к антибиотикам. То, что это явление стои́т в одном ряду с важнейшими проблемами здравоохранения, не вызывает удивления.

Глобальные инициативы до сентябрьской сессии Генассамблеи ООН

Впервые на глобальном уровне тема антибиотикорезистентности обсуждалась в 2014 году в докладе Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). После сбора и анализа данных по 114 странам стало очевидно, что на их территории распространены устойчивые к препаратам «последней линии» — карбапенемам — штаммы Klebsiella pneumoniae и резистентные к фторхинолонам штаммы Escherichia coli. Еще тогда были предложены принципиально возможные решения, но это не быстро претворяющиеся в реальность меры, и должно пройти время, чтобы их тщательно проработать, принять и чтобы они начали действовать [2].

После этого доклада появилось множество разных инициатив. В мае 2015 года был принят Глобальный план действий по устойчивости к противомикробным препаратам [3]. С ноября 2015 года в рамках недели борьбы с резистентностью начали проводить ежегодную кампанию «Антибиотики: используйте осторожно!», которая направлена на повышение осведомленности общественности и медицинских работников. К слову, эта кампания проводилась и в ноябре 2016 года [4].

Казалось бы, предпринятые действия уже должны были придать ускорение поиску решений относительно антибиотикорезистентности. Однако в этом году проблема вновь обсуждалась на сессии Генеральной ассамблеи — значит, не всё так просто. Чтобы понять почему, нужно немного рассказать о биологических механизмах и последствиях устойчивости к антибиотикам.

Как и почему возникает резистентность

В природе резистентность появляется спонтанно из-за накапливающихся в ДНК случайных мутаций, которые повышают приспособленность микроорганизмов в среде с угнетающим веществом. Нередко это свойство приобретается и путем горизонтального переноса генов от других бактерий, поэтому детерминанты резистентности способны быстро распространяться даже между неродственными штаммами. При длительном воздействии антибиотика вначале погибает бόльшая часть популяции чувствительных к нему микроорганизмов, а та малая доля, что выживает, либо уже имеет жизненно важные для этих условий мутации, либо успевает мутировать или захватить нужные гены от бактерий-соседей и под селективным давлением антибиотика закрепить благоприобретения. В любом случае, выжившие способны нормально существовать и размножаться даже в присутствии антибиотика. То есть он больше на них не действует.

Нельзя сказать, что человечество не было осведомлено о способности микроорганизмов становиться резистентными к антибиотикам. Александр Флеминг, официально — первооткрыватель пенициллина , в своей нобелевской речи предупреждал о том, что препарат нужно использовать с умом и не позволять бактериям вырабатывать к нему устойчивость [5]. Сегодня это утверждение необходимо распространить на все известные и применяемые в медицине и сельском хозяйстве антибиотики.

Уточняю, что «официально», потому что другие исследователи до Флеминга обнаруживали этот антибиотик; подробнее о предшественниках можно прочитать в обзоре «Эволюция наперегонки, или почему антибиотики перестают работать» [6], а о самом Флеминге — в статье «Победитель бактерий» [7].

Здесь стόит оговорить один момент. Обычно в быстро развивающейся резистентности бактерий винят людей, беспричинно принимающих антибиотики в «любой непонятной ситуации». Или людей, необоснованно прерывающих курс просто потому, что «стало лучше, чего лечиться-то» (рис. 1) [8]. Тем не менее огромный вклад в это нехорошее дело вносит широкомасштабное использование антибиотиков в животноводстве: больше половины мирового объема используемых антибиотиков приходится именно на скотоводство и птицеводство [9]. Подобная тактика сильно подрывает наши «рубежи» в борьбе с патогенными микроорганизмами. Причина добавления антибиотиков в корм для домашних животных проста и обоснована: они позволяют предотвратить ряд инфекционных заболеваний, поддержать здоровье и продуктивность животных, снизить смертность, которая оборачивается крупными экономическими потерями.

В исследовании, опубликованном в журнале PNAS, подсчитали, что в 2010 году во всём мире в корма было добавлено более 63 000 тонн антибиотиков. И это — только по скромным оценкам. Ожидается, что к 2030 году указанное число возрастет на 67%, но, что должно особенно встревожить, оно удвоится в Бразилии, Индии, Китае, Южной Африке. И в России [10].

Побочным действием чрезмерного использования антибиотиков является то, что не все они метаболизируются. После выведения из организма они проникают в почву и задерживаются в ней, впоследствии накапливаясь в растениях. Через почву антибиотики попадают в воду и распространяются на значительные расстояния, воздействуя на бόльшее число микроорганизмов, чем изначально предполагалось. Они могут вновь попадать в организм человека и животных и воздействовать в том числе на их микробиом.

Таким образом, несмотря на многочисленные предупреждения, из-за массового и неправильного использования антибиотиков устойчивость к ним распространяется среди микроорганизмов всё шире и быстрее. А значит, людей и животных с каждым годом становится всё труднее лечить от бактериальных инфекций.

Проблемы, порождаемые резистентностью

Это не то, что могло бы произойти в отдаленном будущем.
Это наша настоящая реальность в развивающихся и развитых странах,
в селах и городах, в госпиталях, на фермах.
Мы теряем способность защищать людей и животных
от опасных для жизни инфекций.
Пан Ги Мун, генеральный секретарь ООН

Раньше, если у возбудителя болезни вырабатывалась устойчивость к какому-то одному антибиотику, использовали комбинации из нескольких, чтобы они уж точно уничтожили патоген. Но со временем появились бактерии, резистентные сразу к нескольким химически несхожим антибиотикам, что во много раз обострило ситуацию [11]. Более того, за последние 30 лет не удалось открыть никаких новых классов антибиотиков, при этом спектр используемых антибиотиков сужается, а это повышает шансы выработки к ним устойчивости (рис. 2). Чтобы осознать масштаб происходящего, стόит перечислить некоторые заболевания и статистику по ним.

Согласно официальным оценкам, по причине резистентности к антибиотикам и невозможности вылечить различные инфекции в год умирает не менее 700 000 человек. Точно подсчитать число жертв невозможно, так что, увы, на самом деле их намного больше [12]. Особенно тревожной становится ситуация с туберкулезом: в 105 странах циркулируют возбудители, устойчивые сразу к нескольким антибиотикам, а по данным ВОЗ, такие штаммы Mycobacterium tuberculosis в 2014 году были найдены у 480 000 человек. Должен насторожить и побудить к действиям следующий факт: около половины таких случаев приходится на Индию, Китай и Россию (рис. 3) [13].

Для развивающихся стран с тропическим и субтропическим климатом, например Африки, одну из опасностей представляют эпидемии брюшного тифа, виновник которых выдерживает натиск сразу нескольких препаратов.

Всё шире распространяются неподдающиеся антибактериальной терапии инфекции, которые пациент «подхватывает» в больнице (внутрибольничные, или нозокомиальные), проходя лечение по другой причине [14]. Установлено, что у пациентов с метициллин-резистентными Staphylococcus aureus вероятность летального исхода на 64% выше, чем у людей с не резистентными к этому лекарству штаммами золотистого стафилококка [2].

О новом «оружии» в борьбе с золотистым стафилококком написано в статье «Антибиотики прямо под нашим носом» [15].

Всего за год — с 2013 по 2014 — более чем в четыре раза (с 0,6 до 2,5% среди исследованных штаммов) увеличилась устойчивость возбудителя гонореи Neisseria gonorrhoeae к антибиотику азитромицину. Комбинации препаратов — например, того же азитромицина и цефтриаксона — пока что действуют. Но, памятуя о печальном опыте с другими патогенами, уже сейчас необходимо продумывать альтернативные варианты лечения — чтобы быть готовыми к тому моменту, когда гонококк привыкнет и к этим антибиотикам [16]. Ситуация кажется не такой катастрофической по сравнению с другими, поэтому добавлю: в июне этого года Центр по контролю и профилактике заболеваний (CDC) министерства здравоохранения США сообщил, что гонококк перестал поддаваться лечению уже половиной ранее используемых антибиотиков [17].

Этот центр создал замечательную интерактивную карту распространенных в США резистентных штаммов бактерий [18].

Ожесточеннее становится борьба и с микробами-оппортунистами, которые в норме не вызывают болезнь, но для людей с ослабленным иммунитетом могут стать серьезной и даже смертельно опасной проблемой. Несмотря на то, что муковисцидоз — это наследственное заболевание, связанное с поражением желез внешней секреции и накоплением в легких вязкой мокроты (при легочной форме болезни), ему сопутствуют разные инфекции. Раньше, до начала нулевых, существовали детские лагеря для страдающих этим заболеванием, но впоследствии из-за стремительной передачи инфекций и выработки устойчивости к применяемым для лечения антибиотикам было решено отказаться от этой затеи. Пациентам теперь вообще строго не рекомендуется находиться близко друг к другу [19].

Последствия

Пациентов с заболеваниями, вызываемыми резистентными микроорганизмами, часто приходится пролечивать не одним антибиотиком, а их комбинациями, курс длится дольше обычного, что делает лечение довольно затратным и выматывающим. Более того, не всегда оно вообще доступно, поэтому повышается и смертность. Кроме целенаправленного лечения инфекции, под угрозу ставятся и стандартные врачебные вмешательства, которые впоследствии требуют использования антибиотиков — например, некоторые полостные операции или химиотерапия.

Не нужно забывать, что человек — это и биологическое, и социальное существо, и помимо выживания ему необходимо контактировать с другими представителями общества. И здесь возникает на первый взгляд неочевидная проблема: люди с инфекциями или ослабленным иммунитетом не могут полноценно общаться с другими людьми из-за опасности заражения. В пример можно привести упомянутую выше отмену летних лагерей для детей с муковисцидозом, поводом для которой стали вспышки инфекций, вызываемых резистентными штаммами Burkholderia cepacia [20]. Другое вынужденное ограничение — нахождение в отдельных боксах в инфекционных больницах. Получается, что устойчивость микроорганизмов к антибиотикам сильно влияет даже на психологическое состояние человека и его социализацию.

Группа под руководством британского финансиста Джима О`Нила провела подсчет экономических потерь, с которыми столкнется человечество к 2050 году, если всё останется по-прежнему и не получится продвинуться в решении проблемы резистентности. По этому сценарию потери трудоспособного населения к тому времени могут достичь 11–14 миллионов человек в год. В денежном выражении это означает, что кумулятивная потеря будет равна 100 трлн долларов, или средний годовой убыток составит 3 трлн долларов. К слову, весь годовой бюджет США лишь на 0,7 трлн превышает эту цифру (рис. 4) [9].

Но настоящую цену возникающей резистентности подсчитать нереально.

Что предпринимается для решения проблемы?

Темпы приобретения бактериальной резистентности превышают
мировые темпы открытия новых антибиотиков.
Маргарет Чен, генеральный директор ВОЗ

Как мы уже поняли, проблема резистентности микроорганизмов влияет не только на здравоохранение, но и на экономику государств, а в глобальном масштабе — на сохранение человечества. Микробы не знают государственных границ, поэтому проблема их устойчивости к антибиотикам должна решаться общими усилиями всех стран и как можно быстрее. Нужно не только создавать новые антибиотики, но и вводить ограничения на их продажу и использование, информировать общественность о важности разумного применения антибиотиков, а также пытаться использовать какие-то альтернативные средства. О возможных замещениях антибиотиков можно прочитать, например, в статье «Эволюция наперегонки, или почему антибиотики перестают работать» [6]. Если смотреть с биологической точки зрения, то одним из возможных решений проблемы с катастрофически быстрой выработкой устойчивости к современным противомикробным препаратам могла бы стать фаговая терапия. Однако бактериофаги имеют свои плюсы и минусы, и о них рассказывает статья «Пожиратели бактерий: убийцы в роли спасителей» [21].

Еще одним решением может стать иммунопрофилактика — например, своевременная вакцинация человека и домашних животных, благодаря которой у них вырабатывается собственный иммунитет. Сильный собственный иммунитет не позволяет организму пасовать перед патогенами и смело отражает их нападения. Чем меньше вероятность заболеть у одного, тем меньше вероятность, что он заразит других. Получается, что таким образом каждый вносит свой вклад в борьбу с патогенными микроорганизмами.

А вообще, есть базовые принципы, которых необходимо придерживаться, чтобы не позволять патогенным микроорганизмам распространяться: каждый должен соблюдать гигиену, организации — санитарные нормы, а государство — тщательнее следить за здоровьем населения (например, регулярно проводить диспансеризацию).

Как я уже упоминала в начале, стали появляться такие инициативы, как Глобальный план действий по устойчивости к противомикробным препаратам [3], неделя всемирной обеспокоенности по поводу антибиотиков [4], многолетняя кампания «Антибиотики: используйте осторожно!» [4]. Несомненно, они вносят вклад в информирование общественности и обсуждение новых путей борьбы с резистентностью.

Существуют два глобальных плана действий. Первый сформирован в 2015 году Всемирной организацией здравоохранения [22], а второй, действие которого распространяется на период 2016–2020, разработан в этом году Продовольственной и сельскохозяйственной организацией ООН (FAO) [23]. По многим пунктам они пересекаются. Планируется обеспечивать инвестиции в изучение антибиотикорезистентности, повышать осведомленность об этом явлении, усиливать контроль над развитием устойчивости, предотвращать вспышки инфекций. На сентябрьской сессии Генеральной ассамблеи страны подтвердили, что будут разрабатывать свои внутригосударственные планы, ориентируясь на принятые международные.

Соответствующие локальные мероприятия уже начали проводить. Например, Минздрав России решил ужесточить контроль над продажей антибиотиков, чтобы уменьшить масштаб их применения без врачебного назначения.

Конгресс США заложил в бюджет 2016 года 160 млн долларов, для того чтобы поддержать исследования антибиотикорезистентности и изучение человеческого микробиома [24].

Репозиторий патогенов, имеющих четко охарактеризованные признаки резистентности, был создан в июле 2015 года в США и с тех пор пополнился многими представителями Enterobacteriaceae (включая сальмонелл), Staphylococcus, Enterococcus и Streptococcus [25]. Такой банк данных можно использовать для улучшения диагностики и испытания новых антибиотиков.

Еще совсем недавно у всех на слуху была реклама антибактериального мыла, в которой говорилось, что оно «уничтожит всех микроорганизмов на ваших прекрасных руках». Рекламодатели не уточняли, для чего нужно уничтожать их всех, включая представителей нормальной кожной микробиоты. Но в сентябре 2016 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) наконец вынесло предписание о запрете с осени 2017 года продажи на территории США повседневных моющих средств с 19 антибактериальными компонентами, включая самые распространенные — триклозан и триклокарбан [26].

Во время осенней сессии Генеральной ассамблеи ООН генеральный директор FAO Жозе Грациану да Силва сказал: «Резистентность бактерий к антибиотикам — это проблема не только больниц и госпиталей, но и ферм, и нашего продовольствия. Сельское хозяйство должно взять на себя ответственность более аккуратно использовать антимикробные препараты и уменьшать их применение за счет хорошо поддерживаемой гигиены» [27]. И шаги в этом направлении уже предпринимаются.

В Великобритании было решено сократить использование антибиотиков в сельском хозяйстве на 20% [28]. Там же главы нескольких королевских медицинских колледжей и двух журналов о здоровье направили правительству письмо с призывом вообще запретить применение антибиотиков в животноводстве без надобности. Но у этого шага могут быть свои «недостатки» — придется тщательнее следить за здоровьем животных и проводить вакцинирование, в то время как добавлять антибиотики в корм проще и дешевле [29].

Заключение

Резистентность микроорганизмов к антибиотикам — серьезная и сложная проблема, которая затрагивает каждого человека. Немало решений было предложено и немало действий уже совершено на мировом и государственном уровнях, чтобы обуздать этот опасный феномен. Но еще больше только предстоит сделать. Стратегия борьбы с антибиотикорезистентностью не ограничивается сокращением использования антибиотиков и ужесточением норм их применения в медицинских целях. Она включает и информирование общественности о проблеме в целом — чтобы люди хотя бы немного понимали, почему всё это так важно и чем это грозит. И задача правительств и мировой общественности — обеспечить необходимые условия для подобных просветительских инициатив. Только так, с полным осознанием смысла и целей своих усилий, мы сможем хоть как-то продвинуться в решении проблемы антибиотикорезистентности.

Литература

1. Davies J. and Davies D. (2010). Origins and evolution of antibiotic resistance. Microbiol. Mol. Biol. Rev. 74, 417–433;
2. WHO’s first global report on antibiotic resistance reveals serious, worldwide threat to public health. (2014). Сайт ВОЗ;
3. Global action plan on antimicrobial resistance. (2015). Сайт ВОЗ;
4. World Antibiotic Awareness Week. (2016). Сайт ВОЗ;
5. Fleming A. (1945). Penicillin (Nobel lecture). Сайт Нобелевского комитета;
6. Эволюция наперегонки, или Почему антибиотики перестают работать;
7. Победитель бактерий;
8. Goossens H., Ferech M., Vander Stichele R., Elseviers M.; ESAC Project Group. (2005). Outpatient antibiotic use in Europe and association with resistance: a cross-national database study. Lancet. 365, 579–587;
9. Taylor J., Hafner M., Yerushalmi E., Smith R., Bellasio J., Vardavas R. et al. Estimating the economic costs of antimicrobial resistance : model and results. Cambridge: RAND Corporation, 2014. — 113 p.;
10. Van Boeckel T.P., Brower C., Gilbert M., Grenfell B.T., Levin S.A., Robinson T.P. et al. (2015). Global trends in antimicrobial use in food animals. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 112, 5649–5654;
11. Abutaleb Y., McNeill R., Nelson D.J. (2016). A most unwanted list. Reuters Investigates;
12. O’Neill J. Antimicrobial resistance: tackling a crisis for the health and wealth of nations. HM Goverment, 2014. — 16 p.;
13. Global tuberculosis report 2016. (2016). Сайт ВОЗ;
14. Superbugs threaten hospital patients. (2016). Сайт CDC;
15. Антибиотики прямо под нашим носом;
16. Antibiotic resistance threatens gonorrhea treatment. (2016). Сайт CDC;
17. Antibiotic-resistant gonorrhea basic information. (2016). Сайт CDC;
18. CDC’s antibiotic resistance patient safety atlas. (2016). Сайт CDC;
19. Saiman L. and Siegel J. (2004). Infection control in cystic fibrosis. Clin. Microbiol. Rev. 17, 57–71;
20. Branswell H. (2016). Dangerous bacteria jumping among cystic fibrosis clinics around the globe. STAT;
21. Пожиратели бактерий: убийцы в роли спасителей;
22. Antibiotic resistance. (2016). Сайт ВОЗ;
23. The FAO action plan on antimicrobial resistance 2016–2020. Rome: Food and Agriculture Organization of the United Nations, 2016. — 17 p.;
24. National action plan for combating antibotic resistant bacteria. Washington: The White House, 2015. — 62 p.;
25. Overview of AR Isolate Bank. (2016). Сайт CDC;
26. Antibacterial soap? You can skip it — use plain soap and water. (2016). Сайт FDA;
27. At UN, global leaders commit to act on antimicrobial resistance. (2016). Сайт FAO;
28. Clarke P. (2016). Farmers told to cut antibiotic use by one-fifth. Farmers Weekly;
29. Bodkin H. (2016). Brexit Britain should lead the way by banning mass antibiotic use in agriculture, says top doctors. The Telegraph.