Интерфероны (IFN) — небольшие белки, обладающие противовирусным действием. Гены интерферонов относятся к индуцибельным генам, которым для запуска синтеза необходима активация клеток. Основным активирующим фактором является распознавание двухцепочечной или одноцепочечной вирусной РНК, а также некоторых компонентов бактериальной клеточной стенки. В зависимости от способности взаимодействовать с различными рецепторами интерфероны подразделяют на три семейства. В семейство первого типа входит наибольшее число этих белков, среди которых IFN-α и IFN-β. Основная функция интерферонов первого типа — прямое противовирусное действие. Кроме того, они усиливают защиту от прочих внутриклеточных патогенов (бактерий, грибов, простейших) и способны оказывать противоопухолевое действие [1]. В человеческом организме основными продуцентами интерферонов I типа являются плазмоцитоидные дендритные клетки. Кроме того, IFN-α/β секретируются также фибробластами, эпителиальными клетками и макрофагами.

Интерфероны — эффективные помощники в борьбе с патогенами, но, как известно, всё хорошо в меру. Оружие, с помощью которого обороняются клетки, обоюдоострое, а военные действия ведутся на собственной территории. Вот почему очень важно проводить «зачистку» локально и тщательно контролируемыми средствами — в противном случае пострадают клетки, которые страдать не должны. Вот почему бесконтрольная высокая продукция интерферона не только не обеспечивает надежную защиту от всех вирусов, но, более того, приводит к серьезным нарушениям в организме. Например, к развитию различных аутоиммунных заболеваний, таких как синдром Айкарди-Гутьерреса, системная красная волчанка, ревматоидный артрит [2], [3].

Регулирование оптимальной концентрации интерферона (как и прочих белков, участвующих в иммунной защите) — процесс весьма непростой. Группа ученых из разных стран обнаружила, что небольшой убиквитиноподобный белок ISG15 — один из ключевых игроков в контролировании концентрации IFN-α/β [3].

Убиквитин — вездесущий регуляторный белок, определяющий срок жизни и активность большинства белков у эукариот. В настоящий момент открыто семейство убиквитиноподобных белков, выполняющих сходные с убиквитином функции [4]. К этому семейству относится и белок ISG15. Другое свое название — UCRP (ubiquitin cross-reactive protein) — он получил за способность взаимодействовать с антителами к убиквитину. В отличие от убиквитиноподобных белков, имеющихся у большинства эукариот, ISG15 присутствует только у эукариот высших, что указывает на его более узкую специализацию: этот белок участвует в специфических иммунных реакциях.

Синтез ISG15 запускается IFN-α или компонентами, составляющими клеточную стенку бактерий (рис. 1). ISG15 способен работать как внутриклеточно, связываясь с широким спектром белков (процесс ISGилирования), так и внеклеточно, участвуя в передаче сигналов между клетками. Исследователей удивило, что недостаток этого белка ассоциирован с увеличением концентрации IFN-α/β . Механизм этой зависимости оставался неясным. Но в процессе исследований обнаружилось, что в клеточных линиях, полученных из пациентов с врожденным дефицитом ISG15, заметно снижается уровень другого белка — USP18 [3].

USP18 — интерферон-индуцируемый ген; белок, кодируемый этим геном, — сильный негативный регулятор IFN-α/β. Выяснилось, что внутриклеточный ISG15 действует как антагонист убиквитина, он препятствует связыванию убиквитина с USP18 и его последующему расщеплению. Таким образом, в отсутствие ISG15 негативный регулятор IFN-α/β — USP18 — не накапливается. Следовательно, увеличивается концентрация этих интерферонов и возникают аутоиммунные реакции.

Ранее эта же группа ученых установила, что недостаток внеклеточного ISG15 понижает продукцию интерферона γ в лимфоцитах, и пациенты с подобной патологией значительно восприимчивее к заболеваниям, вызываемыми микобактериями (туберкулез, например).

Таким образом, дефицит ISG15 вызывает аутоиммунные реакции и повышает восприимчивость к воздействию микобактерий. Такое расхождение последствий дефицита ISG15, по мнению ученых, отражает различные функции внутриклеточного и внеклеточного ISG15 [3].

Иными словами, выявлен дополнительный механизм регуляции уровня интерферонов, что, возможно, наметит пути к излечению таких тяжелых болезней, как системная красная волчанка и ревматоидный артрит.

Литература

1. Ярилин А.А. Иммунология. М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2010, 752 c.;
2. Скуркович С.В. (2003). Антицитокиновая терапия — новый подход к лечению аутоиммунных заболеваний и цитокиновых нарушений. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2, 71–80;
3. Xianqin Zhang, Dusan Bogunovic, Béatrice Payelle-Brogard, Véronique Francois-Newton, Scott D. Speer, et. al.. (2015). Human intracellular ISG15 prevents interferon-α/β over-amplification and auto-inflammation. Nature. 517, 89-93;
4. Вездесущий убиквитин.