Конкурс «Био/Мол/Текст»-2020/2021

Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «Био/Мол/Текст»-2020/2021.

---

Генеральный партнер конкурса — ежегодная биотехнологическая конференция BiotechClub, организованная международной инновационной биотехнологической компанией BIOCAD.

---

Спонсор конкурса — компания SkyGen: передовой дистрибьютор продукции для life science на российском рынке.

---

Спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.

---

«Книжный» спонсор конкурса — «Альпина нон-фикшн»

Что такое рак поджелудочной железы?

Поджелудочная железа (ПЖ) — железа смешанной секреции (экзоэндокринная), поскольку она выполняет две разные функции:

1. пищеварительную — выделяет панкреатический сок, содержащий пищеварительные ферменты, расщепляющие белки (трипсин и химотрипсин), жиры (панкреатическую липазу), углеводы (амилазу);
2. эндокринную — выделяет гормоны инсулин и глюкагон, которые регулируют обмен веществ, главным образом метаболизм глюкозы: глюкагон способствует синтезу глюкозы, а инсулин поддерживает ее концентрацию в крови на оптимальном уровне (3,9–6,1 ммоль/л).

Рак поджелудочной железы — злокачественная опухоль, образующаяся из клеток эпителия поджелудочной железы в результате генетических изменений. В поджелудочной железе выделяют три отдела: головку, тело и хвост. Чаще всего опухоль локализуется в головке железы, прилегающей к луковице двенадцатиперстной кишки, куда открывается общий желчный проток — естественный дренаж для оттока желчи (рис. 1). Опухоль прорастает в этот проток, закупоривая его, вследствие чего отток желчи нарушается, и появляется подозрительный симптом заболевания: желтуха. В этом случае можно выявить рак на ранней стадии и успешно побороть его. При локализации опухоли в теле или хвосте поджелудочной железы желтухи не бывает, что затрудняет проведение диагностики и ухудшает прогноз лечения.

Существует множество гистологических форм рака поджелудочной железы, но особое внимание хочется обратить на нейроэндокринный рак. В отличие от «типичного» рака, это опухоль, которая обладает способностью выделять биологически активные вещества, такие как гормоны и нейромедиаторы . Например, такой опухолью является инсулинома — нейроэндокринная опухоль, образующаяся из бета-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, продуцирующих гормон инсулин. Однако клетки инсулиномы генетически изменены, и, в отличие от здоровых бета-клеток, они выделяют инсулин бесконтрольно, что может привести к инсулиновому шоку — крайней степени гипогликемии (снижения концентрации глюкозы в крови ниже 3,9 ммоль/л), при которой в случае несвоевременного или неадекватного лечения нарушаются функции ЦНС (двигательные, когнитивные, слуховые, тактильные, обонятельные, зрительные) вплоть до летального исхода, поскольку при таком состоянии нарушается процесс утилизации глюкозы головным мозгом.

Нейромедиаторы — биологически активные вещества, необходимые для передачи нервных импульсов от клетки к клетке.

Стоит отметить, что нейроэндокринный рак поджелудочной железы встречается редко, является гетерогенным заболеванием и так же, как любой другой рак, взаимодействует с иммунной системой.

Молекулярные подтипы нейроэндокринного рака поджелудочной железы

Современные молекулярно-генетические методы позволяют изучить опухоли на уровне транскриптома, и нередко в результате оказывается, что один вид злокачественного новообразования по своим молекулярным характеристикам может быть разделен на несколько. Это и случилось в недавнем исследовании английских и итальянских ученых, которые провели секвенирование транскриптомов биоптатов нейроэндокринного рака поджелудочной железы [1]. В результате были выявлены 4 молекулярных подтипа, отличавшиеся друг от друга, в первую очередь, активностью определенных генов (рис. 2).

Клетки иммунной системы (лейкоциты) мигрируют в нейроэндокринную опухоль, инфильтрируют ее и экспрессируют гены, связанные с иммунитетом.

Самый «иммунный» из всех молекулярных подтипов нейроэндокринных опухолей ПЖ — это метастазоподобная первичная опухоль-1 (metastasis-like primary tumour-1, MLP-1). Встречающиеся в ней иммуноциты экспрессируют 56% иммунных генов (рис. 2), которые ученые разделили на две группы (рис. 3):

Первая группа — гены, кодирующие активированные Т-лимфоциты и белки-цитокины (интерфероны, интерлейкины, стимуляторы интерферонов).

Вторая группа — гены моноцитов/макрофагов и дендритных клеток, необходимые для процессинга (переработки) антигенов.

В ходе гистологического исследования выяснилось, что опухоль MLP-1 менее васкуляризирована (обеднена кровеносными сосудами) по сравнению с другими подтипами нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы. Следовательно, она подвержена гипоксии, что в свою очередь стимулирует запрограммированную некротическую гибель клетки — некроптоз . В отличие от апоптоза некроптоз сопровождается сильным иммунным ответом: погибающая клетка высвобождает ассоциированные с повреждениями молекулярные паттерны (образы патогенности, ассоциированные с повреждениями — damage-associated molecular patterns, DAMP), которые активируют каскад иммунных реакций, особенно секрецию цитокинов (интерферонов I и II типов и интерлейкина 18 (IL-18)), имитируя иммунный ответ на вирусную инфекцию (вирусная мимикрия). В итоге, в условиях гипоксии усиливается некроптоз опухолевых клеток, количество DAMP-молекул увеличивается, и усиливается иммунная реакция.

Некроптоз — запрограммированная некротическая гибель клетки, запускаемая через рецепторы смерти (например, через рецептор фактора некроза опухоли) и имеющая, в отличие от некроза, четкую систему регуляции: регулируется протеинкиназами — ферментами, которые модифицируют белки. При некроптозе так же, как и при апоптозе происходит образование активных форм кислорода в митохондриях, но не происходит фрагментации ДНК.

В поисках ответа на вопрос, почему так происходит, исследователи обнаружили, что в организме больных нейроэндокринным раком поджелудочной железы дендритные клетки (клетки, которые знакомят «наивные» Т-лимфоциты с антигенами) интенсивно синтезируют toll-подобный рецептор 3 (TLR3), лигандом которого является двуцепочечная РНК, появляющаяся при некроптозе. Кроме того, увеличивается количество дендритных клеток (рис. 4), следовательно, повышается уровень экспрессии TLR3, и это стимулирует синтез белков DAMP.

Исходя из того, что некроптоз является некротической гибелью клеток, для успешного лечения следует исключить те условия, в которых это будет происходить. Опухоль — это живой орган, который питается кислородом. Недостаток кровоснабжения (ишемия) ведет к гипоксии, которая и является условием для возникновения и усиления некроптоза. Клетки опухоли (в том числе и нейроэндокринной) обладают уникальной способностью способствовать появлению новых сосудов (ангиогенезу). Однако такие сосуды дефектны, они не выполняют свою функцию должным образом, вследствие чего опухолевые клетки испытывают стресс. Далее вступает в игру естественный отбор: уязвимые клетки погибают, резистентные клетки мигрируют по сосудам в близлежащие лимфатические узлы, а также в отдаленные органы и ткани, формируя вторичные очаги опухоли — метастазы (клоны опухоли). Этот процесс называется метастазированием. Он является одной из главных стратегий выживания опухоли в организме. Стимуляция же кровотока в опухоли способствует ее интенсивному росту, что ухудшает прогноз. Однако это единственный способ избежать некроптоза, так как DAMP-молекулы вводят иммунную систему в заблуждение, вследствие чего она не может уничтожить опухоль. Замкнутый круг, верно?

В итоге, для того чтобы научиться лечить такие опухоли, нам необходимо более подробно исследовать механизмы ангиогенеза, проанализировать уровень цитокинов, генов, которые экспрессируют различные клетки микроокружения опухоли помимо иммуноцитов. Также можно выявить и новые белки-регуляторы некроптоза. Все это в перспективе поможет победить один из самых агрессивных видов рака.

Литература

1. Kate Young, Rita T Lawlor, Chanthirika Ragulan, Yatish Patil, Andrea Mafficini, et. al.. (2020). Immune landscape, evolution, hypoxia-mediated viral mimicry pathways and therapeutic potential in molecular subtypes of pancreatic neuroendocrine tumours. Gut. gutjnl-2020-321016;
2. Anguraj Sadanandam, Stephan Wullschleger, Costas A. Lyssiotis, Carsten Grötzinger, Stefano Barbi, et. al.. (2015). A Cross-Species Analysis in Pancreatic Neuroendocrine Tumors Reveals Molecular Subtypes with Distinctive Clinical, Metastatic, Developmental, and Metabolic Characteristics. Cancer Discov. 5, 1296-1313.