Конкурс «био/мол/текст»-2013

Эта статья представлена на конкурс научно-популярных работ «био/мол/текст»-2013 в номинации «Лучший обзор».

---

Спонсор конкурса — дальновидная компания Thermo Fisher Scientific. Спонсор приза зрительских симпатий — фирма Helicon.

XXI век — начало эры геномной превентивной медицины

Идеальный метод генетического скрининга заболеваний должен иметь, по меньшей мере, три преимущества перед «традиционными» диагностическими тестами:

1. Результаты такого скрининга должны точнее говорить о риске развития заболевания, чем фенотипический и (или) биохимический скрининг.
2. Должен существовать экономически оправданный и высокоэффективный способ предотвращения данного заболевания у «подозреваемых» пациентов.
3. Рекомендации, полученные в результате генетического тестирования, должны исполняться пациентами беспрекословно.

Пока все эти преимущества являются чисто умозрительными, а значит и целесообразность применения массового генетического скрининга остается по сей день спорной.

В конце прошлого века многие исследователи возлагали большие надежды на результаты массовых скрининговых программ, направленных на выявление предрасположенности к развитию онкопатологии и заболеваний сердечнососудистой системы, являющихся причиной почти двух третей всех смертей в мире [1]. Предполагалось, что всех людей можно будет разделить по степени генетической восприимчивости и дать соответствующие рекомендации по изменению образа жизни или обеспечить своевременную медикаментозную коррекцию, чтобы снизить риск развития этих заболеваний [2]. Полногеномные исследования, стартовавшие в начале XXI века и продолжающиеся до сих пор, так и не привели к идентификации главных аллелей предрасположенности для тех самых распространенных заболеваний [3], [4]. Очень редко выявленные предрасполагающие аллели имели высокую предсказательную способность для оценки риска заболевания. Гены предрасположенности, выявленные на данный момент, способны объяснить лишь малый процент генетического риска заболеваний, а связь между этими генетическими вариациями и факторами риска окружающей среды еще недостаточно изучена [5].

Однако, несмотря ни на что, многие исследователи, посвятившие свою жизнь исследованию генетических основ наследственности, продолжают придерживаться линии использования результатов генетического тестирования для предсказания риска развития заболеваний. А о коммерциализации данного направления говорить не приходится вовсе — ведь это многомиллионные проекты, а доход, по мнению некоторых аналитиков, может быть сопоставим с ситуацией в компьютерной индустрии в конце прошлого века [6]. Давайте попробуем разобраться, остались ли в силе высказанные в конце прошлого века радужные перспективы в отношении генетического скрининга на популяционном уровне?

Радужное начало — неоднозначный конец

Целый ряд исследований показал, что информация о многочисленных генетических вариантах (однонуклеотидные полиморфизмы; SNP) не говорит ничего нового по сравнению с уже выявленными факторами риска, такими как семейный анамнез или факторы окружающей среды. В теории, индивидуальные генетические варианты могли бы предсказывать риск развития того либо иного заболевания, но только в случае, если были бы определены все потенциальные эффекты всех предрасполагающих аллелей. К сожалению, реализовать этот подход практически невозможно.

Вот несколько примеров того, как генетический скрининг пытались использовать для предсказания заболеваний на больших выборках. В одной работе исследователи использовали 18 полиморфных генетических маркеров для выявления предрасположенности к диабету второго типа [7]. Было показано, что комбинированное использование этих признаков, каждый из которых в той или иной степени предсказывает вероятность заболевания диабетом второго типа, не сильно увеличивает аккуратность разделения тестовой выборки больных и контрольной группы здоровых людей. В другом исследовании ученые попытать оценить целесообразность оценки риска сердечнососудистых заболеваний при помощи генетических маркеров, однако было показано, что генетическая информация менее эффективна в предсказании этих заболеваний, чем данные о возрасте, артериальном давлении, курении, диабете и уровнях холестерина и триглицеридов в крови.

Однако существуют заболевания (в частности, рак молочной железы), при которых генетическая информация может оказаться исключительно полезна для диагностики [8].

Эти скудные успехи анализа большого количества эмпирических генетических данных могут объясняться различиями между популяциями — как этническими, так и возрастными, географическими, экологическими и поведенческими. Таким образом, предсказательная способность и возможность клинического использования генетических тестов сильно зависят от конкретной популяции и заболевания, а значит, такие тесты должны разрабатываться с обязательным учетом такой информации.

Эффективность предсказательной медицины

Когда говорят об эффективности использования информации генетического тестирования, предполагается, что получаемые результаты действительно предсказывают риски заболеваний. Но даже в этом случае популяционный скрининг будет оправдан, только если будут созданы действенные и экономически целесообразные способы предотвращения заболеваний у пациентов с повышенным риском их развития. В случае наиболее распространенных онкопатологий (например, рака молочной железы) регулярный мониторинг и лечение на ранней стадии помогает кардинальным образом снизить количество смертельных исходов. Наличие в семейном анамнезе (у родственников первой-второй степени родства) рака молочной железы в совокупности с данными молекулярно-генетического тестирования (мутации в высопенентратных генах при РМЖ — BRCA1,2) позволят снизить опасность заболевания с помощью своевременного медицинского вмешательства. Вспомните хотя бы недавнюю операцию по радикальной мастэктомии у Анжелины Джоли.

Таким образом, даже если существует доступная профилактика, необходимо проведение большого количества клинических исследований. Только их результаты позволят оценить, будет ли назначение этих профилактических процедур лицам с отсутствием симптомов заболевания, но с повышенным генетическим риском, эффективнее, чем простое лечение всех людей с физиологическими факторами риска (например, в случаях повышенного кровяного давления или повышенного уровня холестерина для сердечнососудистых заболеваний).

Влияние информации о генетическом риске на поведение

Некоторые адепты медицинской этики утверждают, что предоставление информации о генетических рисках пациентам приведет к изменениям в их поведении [9], [10]. Информация о генетической склонности к заболеваниям в большинстве случаев вызывает чувство обреченности, и в таких случаях ошибочные данные могут подорвать веру пациента в способность что-либо изменить. Некорректное разъяснение результатов генетического анализа может натолкнуть пациента на мысли о совершенно ненужном фармакологическом вмешательстве. Например, когда пациентам с гиперхолестеринемией сообщали результаты генетических тестов, они норовили начать принимать медикаменты, снижающие уровень липидов, вместо того, чтобы изменить диету и начать вести подвижный образ жизни, что действительно требуется в данной ситуации.

Еще одним доказательством в пользу вышесказанного является работа, в которой продемонстрировали, что курильщикам, которым говорили, что у них имеется генетическая предрасположенность к никотиновой зависимости, было гораздо легче прибегнуть к лекарствам, нежели положиться на свою силу воли [11]. Также было показано, что найденная генетическая предрасположенность к раку легких повышала число отказов от курения (или снижала количество выкуриваемых сигарет), но ни первое, ни второе изменения в поведении не длились более полугода.

Конкурирующие стратегии в здравоохранении

Предсказательная геномная медицина говорит пациентам с высоким риском развития заболевания, «как жить дальше». Эпидемиологи утверждают, что непроработанные стандарты генетических тестирований могут нарушить уже существующую практику борьбы с зависимостями и заболеваниями — например, алкоголизмом, курением, гипертонической болезнью, гиподинамией и др.

Стратегии, основанные на контроле потребления табачных изделий населением (такие, как, например, повышение налогов на сигареты), способствовали снижению табакокурения в Австралии и США вдвое за последние 35 лет. Как показала практика, данный подход оказался более эффективным, чем стратегии, связанные с изучением повышенного риска заболеваний, т.к. требуется намного меньше ресурсов, чем в случае тотального обследования всего населения. Сходные аргументы имеются и по поводу эффективности аналогичных стратегий по снижению риска алкоголизма, ожирения и диабета, рака.

Необходимость оценки технологий

Главная задача в популяционном скрининге — четко сформулировать политику использования и следить, чтобы выгоды геномной медицины по борьбе с распространенными заболеваниями не противоречили существующим инициативам в области здравоохранения. Предполагается, что в медицинском контексте использование оздоровительных программ для населения должно быть отделено от генетической информированности. Исследования генетической предрасположенности могут помочь идентифицировать редко встречающиеся генетические варианты, имеющие сильный прогностический эффект, что может быть использовано при составлении программы лечения пациентов в клинических условиях. Такие редко встречающиеся варианты также могут также способствовать появлению новых лекарств, нацеленных на лечение распространенных заболеваний.

Хотя первые исследования не дали реальных доказательств предсказательной силы объединенного использования генетических факторов и факторов внешней среды, использование метода Менделевской рандомизации может позволить эпидемиологам оценить влияние факторов окружающей среды на распространенные заболевания. Если связь между генетическими факторами и факторами окружающей среды будет охарактеризована подробнее, то использование тестов по общему обследованию здоровья населения будет оправдано только при условии комбинирования фенотипической информации и информации о факторах окружающей среды. И целесообразным будет применение этих тестов только среди тех категорий населения, у которых уже имеются иные показатели повышенного риска (например, наличия заболеваний у близких родственников).

Но абсолютно ясно, что генетическое обследование всего населения не может привести к изменению превентивной медицины в направлении, предсказанном в начале XXI века. Внедрение системы предсказаний индивидуального генетического риска в превентивные стратегии сохранения здоровья населения потребует неоспоримых свидетельств того, что такие меры будут иметь эффективность по сравнению с уже имеющимися. Предсказательная генетика, так же как и любая другая новая технология, должна быть оценена по отношению к каждой болезни и в каждой популяции. Ее польза будет зависеть не только от цены генетического обследования (которая в последнее время довольно быстро снижается), но также от эффективности ее при определении повышенного риска и количества случаев заболевания и смертности, которые эти вмешательства могут помочь избежать.

Литература

1. Francis S. Collins. (1999). Medical and Societal Consequences of the Human Genome Project. N Engl J Med. 341, 28-37;
2. GJB van Ommen, E Bakker, JT den Dunnen. (1999). The human genome project and the future of diagnostics, treatment, and prevention. The Lancet. 354, S5-S10;
3. Код жизни: прочесть не значит понять;
4. Геном человека: как это было и как это будет;
5. Peter Donnelly. (2008). Progress and challenges in genome-wide association studies in humans. Nature. 456, 728-731;
6. Перевалило за тысячу: третья фаза геномики человека;
7. H. Lango, C. N.A. Palmer, A. D. Morris, E. Zeggini, A. T. Hattersley, et. al.. (2008). Assessing the Combined Impact of 18 Common Genetic Variants of Modest Effect Sizes on Type 2 Diabetes Risk. Diabetes. 57, 3129-3135;
8. Paul D.P. Pharoah, Antonis Antoniou, Martin Bobrow, Ron L. Zimmern, Douglas F. Easton, Bruce A.J. Ponder. (2002). Polygenic susceptibility to breast cancer and implications for prevention. Nat Genet. 31, 33-36;
9. Слово о генетике поведения;
10. Спасибо, дорогой Минздрав, что предупредил!;
11. A J Wright. (2003). The impact of learning of a genetic predisposition to nicotine dependence: an analogue study. Tobacco Control. 12, 227-230.