Конкурс «био/мол/текст»-2019

Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «био/мол/текст»-2019.

---

Генеральный спонсор конкурса и партнер номинации «Сколтех» — Центр наук о жизни Сколтеха.

---

Спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.

---

Спонсором приза зрительских симпатий выступила компания BioVitrum.

---

«Книжный» спонсор конкурса — «Альпина нон-фикшн»

Серьезный подход к пусканию слюней

Когда кусают комары, кажется, что нет никого хуже на свете. Но потом кусает клещ, и взгляд на вещи меняется. Клещей на свете много, но нас волнуют только те, что не дают спокойно лежать на травке, в основном — иксодовые. Их слюна — будто содержимое флакончика из аптеки — смесь из десятков молекул, помогающих клещу напиться крови. Среди этих веществ есть и обезболивающие, необходимые для того, чтобы укус мог остаться незамеченным, и простагландины — молекулы, способствующие местному расширению сосудов, и противовоспалительные вещества, и разные антикоагулянты, например, ингибиторы тромбина, которые противостоят образованию тромба в месте укуса, и многие другие соединения [1]. Помимо этого, слюна клещей может содержать боррелий, вызывающих болезнь Лайма, другие микроорганизмы, а также вирус клещевого энцефалита.

Знакомьтесь, Альфа-гал

Несмотря на то, что сами клещи вегетарианцами не являются, они могут сделать вас таковыми! Ну, почти вегетарианцами: некоторые люди после такого укуса вынуждены отказаться от говядины, свинины, телятины и другого мяса млекопитающих. Но мясо птицы и рыбы они могут спокойно продолжать есть. И дело не том, что клещи раздают на улице слишком убедительные листовки, и не в какой-нибудь нейроинфекции, которая помутнит сознание, а в одной из молекул их слюны и реакции иммунитета на нее.

Эта молекула — галактоза-альфа-1,3-галактоза, или, сокращенно, альфа-гал (alpha-gal). Это дисахарид, углевод, простыми словами — сахар. Углеводы знакомы нам из школьной биологии, а вот наш организм с альфа-гал слюны клеща не знаком.

В ходе эволюции у организмов появляются новые и исчезают старые молекулы. И вышло так, что у нас в метаболизме альфа-гал не участвует, хотя в обмене веществ клетки задействовано соединений больше, чем звезд на небе (серьезно, посмотрите карты метаболизма). Это при том, что альфа-гал присутствует у всех млекопитающих, кроме человекообразных обезьян (включая человека) и мартышковых, которые потеряли ген GGTA1.

У нас нет самого альфа-гала, зато есть антитела к нему — в крови циркулируют иммуноглобулины класса G (IgG), которые отвечают за нейтрализацию этой молекулы в случае ее попадания в кровь. По этой причине альфа-гал даже является одним из основных препятствий для пересадки органов от животных человеку [2]. Но к пищевой аллергии это все не имеет отношения — антитела IgG к альфа-гал есть у всех людей и они не вызывают никаких реакций при поедании мяса. Укус клеща провоцирует у «потерпевших» появление группы В-клеток (лимфоцитов), продуцирующих иммуноглобулины класса Е (IgE) [3], вследствие чего в организме развивается аллергическая реакция на альфа-гал в пище — альфа-гал-синдром. То есть у когда-то давно укушенного клещом человека будет возникать аллергия на всё красное мясо!

Откуда есть пошла молекула альфа-гал в слюне клеща

Сначала было похоже, что это не какая-то новая ситуация: не новый вид клещей, и не мутация в некотором гене. Под всё более пытливым надзором врачей-исследователей открывались взаимосвязи: клещи кусают животных, потом людей, перенося альфа-гал к нам в организм, и у некоторых «счастливчиков» развивается аллергическая реакция на эту молекулу разной степени тяжести.

Но недавно у истории появилось продолжение: по результатам лабораторных опытов получилось, что не важно, кусал ли клещ кого-то (оленя, кабана или собаку) до человека [4] — аллергическая реакция может развиться и без этого. Гипотеза подтвердилась и в экспериментах на людях: альфа-гал изначально является молекулой слюны некоторых клещей [5]. Теперь более вероятным кажется, что не все клещи опасны, и скоро появится список особенно коварных из них, потенциально вызывающих аллергию на красное мясо.

В пользу того, что не все клещи одинаково полезны, говорит и то, что подавляющее большинство случаев альфа-гал-синдрома выявлено в восточных штатах Северной Америки, где его впервые и обнаружили. Скорее всего, у клеща Amblyomma americanum, с которым связывают большинство случаев аллергии на альфа-гал, выше потенциал к тому, чтобы ее вызвать. О том, что такую аллергическую реакцию можно наблюдать везде, где есть клещи, говорят многочисленные статьи о клинических случаях со всех уголков планеты [6]. Случаев в странах Европы и Азии пока единицы, кое-где десятки, а в Соединенных Штатах диагностированных случаев в пять раз больше, чем на всей остальной планете вместе взятой — более 5000.

Больше аллергенов, хороших и разных!

Еще одна интересная сторона истории — раньше считалось, что углеводы не могут быть аллергенами. Аллергия к альфа-гал развивается, когда в кровь попадают альфа-гал-содержащие белки (гликозилированные белки, гликопротеины) слюны клеща. Да, это углевод в комплексе с белком, но аллергия-то возникает именно на углеводную часть! Аллергенами почти всегда являются белки [7], а углеводы ранее не были замечены в хорошем связывании с иммуноглобулинами класса E (IgE), ответственными за аллергические реакции. Так альфа-гал-синдром опроверг мнение о том, что углеводы не вызывают аллергию [8].

Похоже, что именно нестандартность аллергена делает аллергическую реакцию нестандартной: развитие симптомов происходит через 3–7 часов, а не сразу после поедания мяса. Проявления аллергии могут варьировать от легкого зуда в полости рта, боли в животе и диареи до ангионевротического отека. Самое тяжелое проявление альфа-гал-синдрома — анафилаксия — состояние, сочетающее в себе все проявления аллергической реакции, в том числе бронхо- и ларингоспазм, приводящие к резкому затруднению дыхания.

Меня терзают смутные сомнения

Сначала укус в кожу вызывает пищевую аллергию, потом выясняется, что это еще и первая аллергия на углевод... А точно ли здесь аллергия именно на эту молекулу? Может, они что-то напутали, и мы все-таки наблюдаем реакцию на какой-то белок мяса?

Подтверждением теории о причинах альфа-гал-синдрома стало расследование побочных реакций на лекарственный противоопухолевый препарат цетуксимаб [9] — гликопротеин, в углеводной части которого присутствует альфа-гал. У некоторых пациентов, которым вводили лекарство, мгновенно возникала аллергическая реакция, вплоть до летального исхода. Исследователи показали, что именно альфа-гал был причиной аллергической реакции [10] — антитела (IgE) пациентов связывались только с углеводной частью терапевтической молекулы. Такая реакция возникала очень редко и развивалась у тех, кого ранее кусал клещ.

В составе каких гликопротеинов слюны есть альфа-гал? Какие клещи содержат их в слюне, а какие — нет? Как от укуса в кожу развивается аллергия на пищу? Почему у кого-то аллергическая реакция развивается, а у кого-то нет? Вопросов в этой истории еще много, но одно мы знаем точно — клещи знают толк во вредительстве, избегайте их! И когда вас спросят, какая муха вас укусила, что вы теперь не едите мясо, можете отвечать, что, скорее, эта была не муха вовсе, а клещ!

Литература

1. Ladislav Šimo, Maria Kazimirova, Jennifer Richardson, Sarah I. Bonnet. (2017). The Essential Role of Tick Salivary Glands and Saliva in Tick Feeding and Pathogen Transmission. Front. Cell. Infect. Microbiol.. 7;
2. J. Milland, M. S. Sandrin. (2006). ABO blood group and related antigens, natural antibodies and transplantation. Tissue Antigens. 68, 459-466;
3. Jessica L. Chandrasekhar, Kelly M. Cox, William M. Loo, Hui Qiao, Kenneth S. Tung, Loren D. Erickson. (2019). Cutaneous Exposure to Clinically Relevant Lone Star Ticks Promotes IgE Production and Hypersensitivity through CD4+ T Cell– and MyD88-Dependent Pathways in Mice. J.I.. 203, 813-824;
4. Scott P. Commins, Gary Crispell, Shahid Karim, Shivangi Choudhary, Onyinye I. Iweala, et. al.. (2019). Red Meat Allergy May Develop Independent of Tick Blood Meal Status. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 143, AB34;
5. Gary Crispell, Scott P. Commins, Stephanie A. Archer-Hartman, Shailesh Choudhary, Guha Dharmarajan, et. al.. (2019). Discovery of Alpha-Gal-Containing Antigens in North American Tick Species Believed to Induce Red Meat Allergy. Front. Immunol.. 10;
6. Alejandro Cabezas-Cruz, Adnan Hodžić, Patricia Román-Carrasco, Lourdes Mateos-Hernández, Georg Gerhard Duscher, et. al.. (2019). Environmental and Molecular Drivers of the α-Gal Syndrome. Front. Immunol.. 10;
7. Gary A. Bannon. (2004). What makes a food protein an allergen?. Curr Allergy Asthma Rep. 4, 43-46;
8. Jian Yi Soh, Chiung Hui Huang, Bee Wah Lee. (2015). Carbohydrates as food allergens. Asia Pac Allergy. 5, 17;
9. John W. Steinke, Thomas A.E. Platts-Mills, Scott P. Commins. (2015). The alpha-gal story: Lessons learned from connecting the dots. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 135, 589-596;
10. Emily A. Berg, Thomas A.E. Platts-Mills, Scott P. Commins. (2014). Drug allergens and food—the cetuximab and galactose-α-1,3-galactose story. Annals of Allergy, Asthma & Immunology. 112, 97-101.