Конкурс «Био/Мол/Текст»-2022/2023

Эта работа опубликована в спецноминации «Нейробиология» конкурса «Био/Мол/Текст»-2022/2023.

Партнер номинации — компания «Сесана».

---

«Книжный» спонсор конкурса — «Альпина нон-фикшн»

Ацетилхолин

Ацетилхолин (рис. 1) — эфир уксусной кислоты и катионного спирта холина. Ацетилхолин действует в зонах нейромышечного контакта, ганглиях вегетативной нервной системы, а также в холинергических нейронах головного и спинного мозга , [1]. Ацетилхолин участвует в передаче импульсов в разных отделах мозга, при этом малые концентрации облегчают ее, а большие, наоборот, тормозят.

Подробнее о нейромедиаторе ацетилхолине в центральной нервной системе читайте в нашей статье «Молекула здравого ума» [2].

Ацетилхолин вырабатывается в ретикулярной формации. Ретикулярная формация объединяет части продолговатого мозга, моста и среднего мозга в единую систему, идущую от спинного мозга к таламусу. Она способна менять режим работы всего организма, регулируя уровень бодрости и концентрации внимания, а также оказывает облегчающее или тормозящее влияние на сгибательные и разгибательные рефлексы. Ретикулярная формация проходит через сердцевину ствола мозга и получает информацию от всех сенсорных и двигательных систем и отделов мозга, расположенных неподалеку [3].

Рецепторы ацетилхолина подразделяют на никотиновые и мускариновые. В настоящее время обнаружено и описано 17 различных субъединиц, составляющих различные модификации никотинового рецептора. По этим субъединицам рецепторы подразделяют на 4 подсемейства: два идентифицированы в нейронах центральной нервной системы, одно — в вегетативных ганглиях и одно — в мышцах [4].

Стресс и гиппокамп — есть ли связь?

Стресс — совокупность адаптационных реакций организма на воздействие различных неадекватных раздражителей, нарушающих гомеостаз и состояние нервной системы. При проявлении факторов стресса в организме задействуется гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось. Схема активации ответа выглядит следующим образом: гипоталамус вырабатывает КРГ (кортикотропин-рилизинг-гормон, или кортиколиберин), далее гипофиз вырабатывает АКТГ (адренокортикотропный гормон) и в конце кора надпочечников вырабатывает нужные кортикостероиды [5].

Теперь поговорим об одной из когнитивных функций, а именно памяти. За процесс запоминания, перевода информации из кратковременной в долговременную память отвечает гиппокамп (рис. 3). Гиппокамп относится к структурам головного мозга, которые отвечают за формирование мотиваций, эмоций, механизма сна, играют важную роль в обучении, а также регулируют работу внутренних органов.

Гиппокамп, наиболее пластичная и селективно чувствительная к различным воздействиям структура мозга, чаще всего является мишенью гормонов стресса. В различных условиях гиппокамп подвергается атрофии при синдроме Кушинга, посттравматическом стрессорном расстройстве (ПТСР), депрессии, болезни Альцгеймера. Существует причинно-следственная связь между продолжительным стрессом, повышенным уровнем кортикостероидов и когнитивными расстройствами [6].

Причиной снижения когнитивных функций служит кортизол. Кортизол — это глюкокортикоид, который в нормальном состоянии помогает адаптироваться к долгосрочному стрессу и экстремальным ситуациям. В современном мире продолжительный стресс чаще всего связан с эмоциональной составляющей, проблемами в социуме, частым беспокойством. Продолжительный или хронический стресс приводит к увеличению уровня кортизола, что ведет не только к метаболическим перестройкам, но и к снижению когнитивный функций [7].

Введение кортикостероидов в экспериментальных моделях ряда заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, депрессия, ПТСР, хронический стресс, выявило, что кортикостероиды усугубляют клинические симптомы данных заболеваний. Клинические исследования уровня концентрации кортизола в спинномозговой жидкости показали, что при болезни Альцгеймера повышенный кортизол связан с ухудшением эпизодической и пространственной памяти. Сходным образом повышенный уровень кортизола действует при депрессиях и тревожных расстройствах [8].

Процесс запоминания связан с появлением новых нейронов в зубчатой извилине, которая располагается в глубине гиппокампа. Стволовые клетки, дающие начало новым нейронам, размещены в субгранулярной зоне — тонком клеточном слое гиппокампа. Новорожденные клетки мигрируют в остальную часть зубчатой извилины, где встраиваются в уже существующие нейронные цепи [9]. Стресс влияет на все процессы гиппокампального нейрогенеза, включая появление, миграцию и выживание новых нейронов. Стоит отметить, что кортикостероиды оказывают отрицательный эффект на пролиферацию как эмбриональных, так и взрослых нейронных стволовых клеток и предшественников [10].

Холинергические нейроны и гиппокамп

Стоит упомянуть о холинергических нейронах базального переднего мозга , которые опосредуют когнитивные функции. Холинергические нейроны способствуют появлению тета-ритма , при котором активность пре- и постсинаптических нейронов синхронизирована во времени, что приводит к улучшению условий для перестроек межнейронных связей [11]. Перестройки межнейронных сетей связаны с усилением или ослаблением связей между нейронами, то есть если пре- и постсинаптические нейроны активны одновременно, с интервалом менее 30 миллисекунд, связи между ними усиливаются. Если же пресинаптический нейрон срабатывает раньше на 30 миллисекунд, связь усиливается в меньшей степени. Если же постсинаптическая активация предшествовала пресинаптической на 20 миллисекунд, со временем сила передачи сигнала будет уменьшаться [12]. Холинергические нейроны вовлечены в причины возникновения стресса, когнитивного старения , болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний, также холинергические нейроны участвуют в стрессорном ответе и имеют проекции в различных областях новой коры головного мозга и гиппокампа [13].

Базальный передний мозг — это структуры переднего и крупного отдела головного мозга, функция которых связана с продукцией ацетилхолина.

Тета-ритм — ритм головного мозга, диапазон которого способствует глубокой релаксации, памяти, более глубокому и быстрому усвоению информации.

Когнитивное старение связано со снижением скорости переработки информации, а также снижением активности коры головного мозга.

В 2012–2013 годах с использованием магнитно-резонансной томографии и анализа активности уровня ацетилхолина по методу Лоури из измельченной взвеси ткани головного мозга было показано, что уровень ацетилхолина повышен у больных с депрессией [14]. Можно сделать вывод о том, что развитие депрессии включает в себя активацию холинергической системы в головном мозге. Есть исследования, которые подтвердили, что повышение уровня ацетилхолина, вызванное частичным подавлением активности ацетилхолинэстеразы физостигмином, вызывает состояние тревоги и изменение поведения, сходные с симптомами депрессии у людей. Физостигмин — препарат, подавляющий активность ацетилхолинэстеразы, в минимальных дозах используется при глаукоме. При высоких дозах физостигмина наблюдается высокая активность холинергических процессов. Если локально ввести физостигмин в гиппокамп, то у грызунов будет наблюдаться состояние тревоги. Данные результаты показывают, что гиперактивность холинергической передачи в гиппокампе может быть причиной симптомов депрессии. Стоит отметить, что депрессия может ухудшать нейрогенез в гиппокампе, тем самым снижая способность обрабатывать информацию, запоминать ее и переводить в долговременную память [15].

В заключение необходимо ответить на самый важный вопрос: «Есть ли связь между повышением ацетилхолина и кортизола и как их повышение сказывается на когнитивных функциях»? Да, связь наблюдается! Данная связь очень проста. Если на организм действует фактор стресса, организм запускает реакцию по выделению кортизола. Как мы уже обсудили, долговременная выработка кортизола влияет на метаболические перестройки и приводит к снижению когнитивных функций. За когнитивные функции, а именно, за память, отвечает гиппокамп. Гиппокамп — наиболее чувствительная структура в головном мозге, а значит, он подвержен многим изменениям и нейродегенеративным заболеваниям. В гиппокампе находятся холинергические нейроны, которые опосредуют ответ на стресс. Если наблюдается гиперактивность холинергической передачи, то могут развиваться симптомы депрессии и другие заболевания. Большая часть заболеваний отрицательно сказывается на нейрогенезе в гиппокампе, что ведет к снижению когнитивных функций.

Литература

1. Кольман Я. Наглядная биохимия / Я. Кольман, К.-Г. Рём. М.: «Лаборатория знаний», 2021. — 509 с.;
2. Молекула здравого ума;
3. Белова Е.М. Автостопом по мозгу. Когда вселенная у тебя в голове. М.: «Эскмо», 2022. — 352 с.;
4. Александров Ю.И., Анохин К.В., Безденежных Б.Н., Гарина Н.С., Граченко Т.Н., Латанов А.В. и др. Фундаментальное руководство. Нейрон. Обработка сигналов. Пластичность. Моделирование. Тюмень: Издательство Тюменского государственного университета, 2008. — 548 с.;
5. Краткая медицинская энциклопедия. Т. II. Миазы — Ящур / В.И. Покровский. М.: НПО «Медицинская энциклопедия», 1994. — 544 с.;
6. Н.В. Гуляева. (2019). БИОХИМИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ И ТРАНСЛЯЦИОННОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ ГИППОКАМПА К ДИСТАНТНОМУ ФОКАЛЬНОМУ ПОВРЕЖДЕНИЮ МОЗГА: ЦЕНА СТРЕССОРНОГО ОТВЕТА. БМ. 84, 1622-1648;
7. Булгакова С.В. и Романчук Н.П. (2020). Участие гормонов в процессах когнитивного и социально-эмоционального старения. «Бюллетень науки и практики». 6(8), 97–129;
8. Tadahiro Numakawa, Haruki Odaka, Naoki Adachi. (2017). Actions of Brain-Derived Neurotrophic Factor and Glucocorticoid Stress in Neurogenesis. IJMS. 18, 2312;
9. Хейрбек М. и Хен Р. (2014). Больше нейронов, меньше тревоги. «В мире науки». 9, 44–50;
10. Carlos P. Fitzsimons, Joe Herbert, Marijn Schouten, Onno C. Meijer, Paul J. Lucassen, Stafford Lightman. (2016). Circadian and ultradian glucocorticoid rhythmicity: Implications for the effects of glucocorticoids on neural stem cells and adult hippocampal neurogenesis. Frontiers in Neuroendocrinology. 41, 44-58;
11. И. Г. Силькис. (2019). Возможные механизмы комплексного влияния ацетилхолина на тета-активность, обучение и память. Нейрохимия. 36, 101-118;
12. Эффективность обучения связали с синхронизацией потенциалов в синапсе. (2019). Naked Science;
13. Saswati Paul, Won Kyung Jeon, Jennifer L. Bizon, Jung-Soo Han. (2015). Interaction of basal forebrain cholinergic neurons with the glucocorticoid system in stress regulation and cognitive impairment. Front. Aging Neurosci.. 7;
14. Jonas O. Hannestad, Kelly P. Cosgrove, Nicole F. DellaGioia, Evgenia Perkins, Frederic Bois, et. al.. (2013). Changes in the Cholinergic System between Bipolar Depression and Euthymia as Measured with [123I]5IA Single Photon Emission Computed Tomography. Biological Psychiatry. 74, 768-776;
15. Гайнутдинов М.Х., Хакимова Д.М., Калинникова Т.Б., Шагидуллин Р.Р. (2019). О роли холинергической системы в стресс-реакции организма и депрессии. «Ульяновский медико-биологический журнал». 1, 93–102.